牙龈细菌会进入大脑，引发阿尔茨海默病｜《科学》子刊最新研究
栗子 岳排槐 发自 凹非寺
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来自牙龈的病菌，可能会通过感染免疫系统细胞，或者经由脑神经穿透口腔，直接进入你的大脑，最终导致罹患阿尔茨海默病（AD）！
（AD也就是俗称的老年痴呆）
不好好刷牙，不注意口腔卫生，后果很严重。
这听起来像是会在家族微信群里传播的消息，然而，确实是真实的科学研究，并于近日刊发在《科学》子刊Science Advances上。
细菌感染，导致神经退化
生物科技公司Cortexyme团队，证实了阿尔茨海默病已故患者的大脑里存在牙龈卟啉单胞菌；也在活著的患者大脑里找到了这种细菌的DNA。
并且，牙龈卟啉单胞菌的感染，引发了β淀粉样蛋白积聚，形成斑块。这是大脑对微生物入侵的保护性反应，也是阿尔茨海默病的典型现象。
以及，在超过50个阿尔茨海默病大脑样本中，有90%都被发现了一种叫做牙龈蛋白酶 (Gingipain) 的毒酶，这种酶就是牙龈卟啉单胞菌生产的。
△ 牙龈卟啉单胞菌感染，与β淀粉样蛋白堆积，的关系
而牙龈蛋白酶含量越高的大脑里，与阿尔茨海默病相关的Tau蛋白和泛素 (Ubiquitin) 水平也越高。
再看一下对照组，大约50位没有AD症状的已故老者。在他们的大脑样本里，牙龈蛋白酶的含量通常低于阿兹海默患者，两种与阿尔茨海默病相关的蛋白质的含量也相对较低。
怎样抑制细菌的繁衍？
给小鼠吃一种能跟牙龈蛋白酶结合的药：比起普通的抗生素，这种药能更好地清除牙龈卟啉单胞菌。
△ 服药后，淀粉样蛋白堆积减少
服药之后，小鼠大脑里的β淀粉样蛋白的产量降低了，神经退化 (neurodegeneration) 的情况也减少了。
Dominy说，攻击了牙龈蛋白酶，很可能就切断了向细菌输送营养物质和其他分子的通道。
公司也表示，在针对人类志愿者的早期测试中，也用到了类似的药物；目前为止，药物是安全的，且已经在9位阿尔茨海默病患者身上，发现了认知改善的迹象。
今年，公司还计划展开一项规模更大的研究。
引发争论
过去三十年，AD一直被认为与大脑中的黏性斑块β-淀粉样蛋白的累积有关。基于这一假设，全球药企投入数十亿美元研发治疗阿尔茨海默病的药物，但收效甚微。
经过多年研究，哈佛大学附属麻省总医院（MGH）的神经生物学家Robert Moir和哈佛大学的Rudolph Tanzi，2016年提出阿尔茨海默病跟入侵大脑的微生物有关，而曾被指认为「元凶」的β-淀粉样蛋白，聚集在一起实际上是为了抵抗细菌、保护大脑。
对于这次Cortexyme发表的研究，Robert Moir说：「我完全认同这种微生物可能是AD的一个影响因素，但我不太相信它会导致阿尔茨海默病。」
而此前Tanzi也说过，大脑内部不是无菌的，里面有细菌、病毒和真菌，还有更大的寄生虫。「随著年龄的增长，我们的血脑屏障开始崩坏，微生物开始入侵。」
在患有阿尔茨海默病的大脑中，也发现了其他病原体，包括可能引起莱姆病（艾薇儿也饱受其苦）的螺旋体细菌和一些疱疹病毒。
Moir认为牙龈卟啉单胞菌可能是导致β-淀粉样蛋白累积和神经炎症的多种病原体之一，部分原因是这些牙周疾病并未总是在AD患者中被发现。
坦白讲，新发表的这项研究实在是太容易引发争议了。Science官网在报道这一进展时，直言这是一项「挑衅性」（provocative）的研究结果。
不过，这毕竟是刊发在Science Advances上的研究，期刊经过同行评审。也有许多研究人员，毫不吝惜对这项研究的赞美。
哥伦比亚大学的神经学家James Noble说，这是目前为止规模最大的、阿尔茨海默病与牙龈卟啉单胞菌的相关性研究，并且是非常全面的一次证明。
Noble也曾经研究过牙周病和阿尔茨海默病之间的联系。他说，这些想法都很奇怪，但是已经有些吸引力了。
神经科学家Howard Fillit，来自非营利组织阿尔茨海默病药物发现基金会 (Alzheimer』s Drug Discovery Foundation) ，他也对这一研究成果颇感兴奋。
Fillit说，Cortexyme做了许多不同的实验，才建立起把牙龈蛋白酶作为药物标靶的场景。他很高兴，这个方法已经进入临床试验阶段了。
研究团队
这一引发广泛关注和讨论的研究，细节都在下面这篇论文里。
Porphyromonas gingivalis in Alzheimer』s disease brains: Evidence for disease causation and treatment with small-molecule inhibitors
地址：http://advances.sciencemag.org/content/5/1/eaau3333
这篇论文有26位作者，来自不同的医疗机构。其中共同一作Stephen Dominy以及Casey Lynch，都来自主导推动这一研究的公司Cortexyme。
实际上，他俩就是Cortexyme的联合创始人。
Stephen Dominy是一位精神科医生，他在1990年代开始对阿尔茨海默病可能具有传染性原因的想法产生了兴趣，当时他正在旧金山加利福尼亚大学治疗艾滋病毒携带者。
在治疗期间，Dominy发现一些患有HIV相关痴呆症状的病人，在服用抗病毒药物后，认知障碍的病情也得到了缓解。
从那以后，他开始另外一项新研究，也就是在已故阿尔茨海默病患者的脑组织中寻找牙龈卟啉单胞菌，并且在工作取得进展之后，与Casey Lynch一起创办了Cortexyme。
Casey Lynch在读研期间也曾研究过AD病症。
去年5月31日，Cortexyme宣布完成7600万美元的B轮融资，新投资者包括：红杉资本等。此前的投资者也都跟投，其中包括：辉瑞等。下面这张图就是这家公司的主要投资人。
「几十年来，阿尔茨海默病一直是一项重大的医疗和社会挑战，而且显然需要新办法。」红杉资本合伙人Michael Dixon说，Cortexyme正在用不同的道路解决这个老问题，这家公司正在进行第一阶段临床开发，未来有望影响全球数百万患者。
还有其他病原体
除了牙龈卟啉单胞菌，在阿尔茨海默病患者的大脑里，也发现过其他病原体。
螺旋体
比如，牙周炎时可能感染螺旋体 (Sirochete) 细菌。有10-20%的感染者，会在大约六个月后出现记忆障碍、精神不济等症状。
伊坎医学院 (Icahn School of Medican) 的研究人员，在阿尔茨海默病病患的大脑中，发现了伯氏疏螺旋体。
疱疹病毒
再比如，疱疹病毒。伊坎医学院的研究人员，研究了622位阿尔茨海默病患者的大脑样本。发现，患者脑部大量存在疱疹病毒的六型 (HHV-6A) 与七型 (HHV-7) 。
而病毒理论的提出者，曼彻斯特大学名誉教授Ruth Itzhaki的研究指出，超过50%的阿尔茨海默病都与一型疱疹病毒 (HSV-1) 有关。
阿尔茨海默病患者身上常载有蛋白E基因 (APOE-ε4) ，而大脑里的HSV-1会导致这个基因更加活跃，并诱发阿尔茨海默病。HSV-1也是让阿尔茨海默病患者出现老年斑的一个原因。
One More Thing
在报道这一研究时，《科学》说美国有将近50%的成年人都患有牙龈疾病，这些人是否都会患上阿尔茨海默病？ 当然不是。
但是。
如果你想保持身体健康，并且降低罹患阿尔茨海默病的风险，哥伦比亚大学神经学家James Noble说，这一研究告诉我们要用好牙刷和牙线。
好好刷牙。一举多得。
P.S.
把这个科学故事告诉家里的小朋友，他们更爱刷牙了。
朋友亲测有效……
— 完 —
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