牙齦細菌會進入大腦，引發阿爾茨海默病｜《科學》子刊最新研究
栗子 嶽排槐 發自 凹非寺
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來自牙齦的病菌，可能會通過感染免疫系統細胞，或者經由腦神經穿透口腔，直接進入你的大腦，最終導致罹患阿爾茨海默病（AD）！
（AD也就是俗稱的老年癡呆）
不好好刷牙，不注意口腔衛生，後果很嚴重。
這聽起來像是會在家族微信羣裏傳播的消息，然而，確實是真實的科學研究，並於近日刊發在《科學》子刊Science Advances上。
細菌感染，導致神經退化
生物科技公司Cortexyme團隊，證實了阿爾茨海默病已故患者的大腦裏存在牙齦卟啉單胞菌；也在活著的患者大腦裏找到了這種細菌的DNA。
並且，牙齦卟啉單胞菌的感染，引發了β澱粉樣蛋白積聚，形成斑塊。這是大腦對微生物入侵的保護性反應，也是阿爾茨海默病的典型現象。
以及，在超過50個阿爾茨海默病大腦樣本中，有90%都被發現了一種叫做牙齦蛋白酶 (Gingipain) 的毒酶，這種酶就是牙齦卟啉單胞菌生產的。
△ 牙齦卟啉單胞菌感染，與β澱粉樣蛋白堆積，的關係
而牙齦蛋白酶含量越高的大腦裏，與阿爾茨海默病相關的Tau蛋白和泛素 (Ubiquitin) 水平也越高。
再看一下對照組，大約50位沒有AD癥狀的已故老者。在他們的大腦樣本里，牙齦蛋白酶的含量通常低於阿茲海默患者，兩種與阿爾茨海默病相關的蛋白質的含量也相對較低。
怎樣抑制細菌的繁衍？
給小鼠喫一種能跟牙齦蛋白酶結合的葯：比起普通的抗生素，這種葯能更好地清除牙齦卟啉單胞菌。
△ 服藥後，澱粉樣蛋白堆積減少
服藥之後，小鼠大腦裏的β澱粉樣蛋白的產量降低了，神經退化 (neurodegeneration) 的情況也減少了。
Dominy說，攻擊了牙齦蛋白酶，很可能就切斷了向細菌輸送營養物質和其他分子的通道。
公司也表示，在針對人類志願者的早期測試中，也用到了類似的藥物；目前為止，藥物是安全的，且已經在9位阿爾茨海默病患者身上，發現了認知改善的跡象。
今年，公司還計劃展開一項規模更大的研究。
引發爭論
過去三十年，AD一直被認為與大腦中的黏性斑塊β-澱粉樣蛋白的累積有關。基於這一假設，全球葯企投入數十億美元研發治療阿爾茨海默病的藥物，但收效甚微。
經過多年研究，哈佛大學附屬麻省總醫院（MGH）的神經生物學家Robert Moir和哈佛大學的Rudolph Tanzi，2016年提出阿爾茨海默病跟入侵大腦的微生物有關，而曾被指認為「元兇」的β-澱粉樣蛋白，聚集在一起實際上是為了抵抗細菌、保護大腦。
對於這次Cortexyme發表的研究，Robert Moir說：「我完全認同這種微生物可能是AD的一個影響因素，但我不太相信它會導致阿爾茨海默病。」
而此前Tanzi也說過，大腦內部不是無菌的，裡面有細菌、病毒和真菌，還有更大的寄生蟲。「隨著年齡的增長，我們的血腦屏障開始崩壞，微生物開始入侵。」
在患有阿爾茨海默病的大腦中，也發現了其他病原體，包括可能引起萊姆病（艾薇兒也飽受其苦）的螺旋體細菌和一些皰疹病毒。
Moir認為牙齦卟啉單胞菌可能是導致β-澱粉樣蛋白累積和神經炎症的多種病原體之一，部分原因是這些牙周疾病並未總是在AD患者中被發現。
坦白講，新發表的這項研究實在是太容易引發爭議了。Science官網在報道這一進展時，直言這是一項「挑釁性」（provocative）的研究結果。
不過，這畢竟是刊發在Science Advances上的研究，期刊經過同行評審。也有許多研究人員，毫不吝惜對這項研究的讚美。
哥倫比亞大學的神經學家James Noble說，這是目前為止規模最大的、阿爾茨海默病與牙齦卟啉單胞菌的相關性研究，並且是非常全面的一次證明。
Noble也曾經研究過牙周病和阿爾茨海默病之間的聯繫。他說，這些想法都很奇怪，但是已經有些吸引力了。
神經科學家Howard Fillit，來自非營利組織阿爾茨海默病藥物發現基金會 (Alzheimer』s Drug Discovery Foundation) ，他也對這一研究成果頗感興奮。
Fillit說，Cortexyme做了許多不同的實驗，才建立起把牙齦蛋白酶作為藥物標靶的場景。他很高興，這個方法已經進入臨牀試驗階段了。
研究團隊
這一引發廣泛關注和討論的研究，細節都在下面這篇論文裏。
Porphyromonas gingivalis in Alzheimer』s disease brains: Evidence for disease causation and treatment with small-molecule inhibitors
地址：http://advances.sciencemag.org/content/5/1/eaau3333
這篇論文有26位作者，來自不同的醫療機構。其中共同一作Stephen Dominy以及Casey Lynch，都來自主導推動這一研究的公司Cortexyme。
實際上，他倆就是Cortexyme的聯合創始人。
Stephen Dominy是一位精神科醫生，他在1990年代開始對阿爾茨海默病可能具有傳染性原因的想法產生了興趣，當時他正在舊金山加利福尼亞大學治療艾滋病毒攜帶者。
在治療期間，Dominy發現一些患有HIV相關癡呆癥狀的病人，在服用抗病毒藥物後，認知障礙的病情也得到了緩解。
從那以後，他開始另外一項新研究，也就是在已故阿爾茨海默病患者的腦組織中尋找牙齦卟啉單胞菌，並且在工作取得進展之後，與Casey Lynch一起創辦了Cortexyme。
Casey Lynch在讀研期間也曾研究過AD病症。
去年5月31日，Cortexyme宣佈完成7600萬美元的B輪融資，新投資者包括：紅杉資本等。此前的投資者也都跟投，其中包括：輝瑞等。下面這張圖就是這家公司的主要投資人。
「幾十年來，阿爾茨海默病一直是一項重大的醫療和社會挑戰，而且顯然需要新辦法。」紅杉資本合夥人Michael Dixon說，Cortexyme正在用不同的道路解決這個老問題，這家公司正在進行第一階段臨牀開發，未來有望影響全球數百萬患者。
還有其他病原體
除了牙齦卟啉單胞菌，在阿爾茨海默病患者的大腦裏，也發現過其他病原體。
螺旋體
比如，牙周炎時可能感染螺旋體 (Sirochete) 細菌。有10-20%的感染者，會在大約六個月後出現記憶障礙、精神不濟等癥狀。
伊坎醫學院 (Icahn School of Medican) 的研究人員，在阿爾茨海默病病患的大腦中，發現了伯氏疏螺旋體。
皰疹病毒
再比如，皰疹病毒。伊坎醫學院的研究人員，研究了622位阿爾茨海默病患者的大腦樣本。發現，患者腦部大量存在皰疹病毒的六型 (HHV-6A) 與七型 (HHV-7) 。
而病毒理論的提出者，曼徹斯特大學名譽教授Ruth Itzhaki的研究指出，超過50%的阿爾茨海默病都與一型皰疹病毒 (HSV-1) 有關。
阿爾茨海默病患者身上常載有蛋白E基因 (APOE-ε4) ，而大腦裏的HSV-1會導致這個基因更加活躍，並誘發阿爾茨海默病。HSV-1也是讓阿爾茨海默病患者出現老年斑的一個原因。
One More Thing
在報道這一研究時，《科學》說美國有將近50%的成年人都患有牙齦疾病，這些人是否都會患上阿爾茨海默病？ 當然不是。
但是。
如果你想保持身體健康，並且降低罹患阿爾茨海默病的風險，哥倫比亞大學神經學家James Noble說，這一研究告訴我們要用好牙刷和牙線。
好好刷牙。一舉多得。
P.S.
把這個科學故事告訴家裡的小朋友，他們更愛刷牙了。
朋友親測有效……
— 完 —
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