熬夜致死的原因在肠道是真的吗？哈佛大学研究在Cell报告：熬夜致死，问题不在大脑或心脏，而是肠道！?
研究表明，熬夜会产生大量有害H性氧化物（ROS）堆积在肠道。并表明通过摄入抗氧化剂可以抵消熬夜所产生的危害。
针对题主问题标题中的第一个问号，需要作以下一些说明：
1）这篇Cell并没有进行针对人体的「熬夜」实验，也根本不可能有谁能合法地做一个「人熬夜致死」的实验。因此对于人「熬夜致死」这一现象的原因解释，这篇Cell没有，也无法给出直接的结论。
2）Cell中研究者的实验对象为果蝇和小鼠，并尽可能地排除了其它因素的干扰，对它们进行了「睡眠剥夺」。对于这些模型生物来说，用「熬夜」一词不太妥当。
3）对于人来说，「熬夜致死」更多受到关注的情形是「熬夜猝死」，而猝死的直接原因一般仍然认为是心源性（如恶性的心律失常）或脑源性（如脑血管事件）的。而「熬夜致死」往往是一个长期缓慢的过程，即便发生了也很难被人们归咎于「熬夜」。这篇Cell文章恰恰是站在这个角度上给我们提了个醒——「熬夜真的会短命！短命可能是熬夜引起的！」
需要强调的是，这篇Cell文章所描述的研究和实验仅仅停留在果蝇和小鼠这两个模式生物上，旨在为今后有关睡眠与健康之间关系的研究提供新的视角。而人体和果蝇和小鼠很不相同，若要将本文中的实验结论引申到人身上，则还需要大量的实验数据支持——这是前提。
什么是ROS？
ROS（reactive oxygen species）也叫活性氧化物种，[1]包括过氧化物，超氧化物，羟基自由基，单线态氧等化学性质非常活泼的物种。ROS产生于各种氧气参与的代谢活动，对于细胞信号传导和维持稳态都有很重要的作用。有一些酶能够帮助分解ROS（如超氧歧化酶，过氧化氢酶，顾名思义，可促进超氧化物和过氧化物两种ROS的分解），而有的ROS不能被酶分解，于是只能在生物体环境中「自寻短见」。
因为ROS的极高的化学活性（如羟基自由基），当它们遇到生物体内一些行使重要功能的生物大分子（如蛋白质、脂质，DNA等）时，就会破坏这些重要分子的结构，最终导致某些细胞功能的损坏，甚至细胞死亡。
因此ROS积累过多会因为其破坏性而对机体形成一种「负面的压力」；而这种破坏性一般又都是通过ROS对其它分子的氧化反应来实现的，因此这种「负面的压力」又称作「氧化逆境（oxidative stress）[2]」。比如心梗病例中已知的缺血-再灌注损伤，[3]就被普遍认为是「氧化逆境」造成的结果——原本缺血的心肌细胞突然又得到了血液的灌注，同时也突然承受了ROS所造成的氧化逆境，从而容易造成再次损伤。
ROS在消化道中的积累势必会在消化道中形成氧化逆境，对消化道细胞造成损伤。而这篇Cell告诉我们，ROS在消化道中积累的原因之一，就是缺觉。
但是要得出这个结论并不容易
首先，你得「合理」地剥夺模式生物的睡眠，尽量使得这种改变在群体中较为一致，且不造成其它方面的干扰而影响实验结论的可靠性。文中指出，较为普遍的做法是在果蝇中表达热开关蛋白TrpA1，当温度升高时，TrpA1通道开启，引发神经元刺激从而达到干扰其睡眠的目的。对于小鼠，则采取机械干扰的方式让它们多动少睡。
其次，你得找到一种方法去标记ROS，使得它们一旦产生了就能够清楚地观察到。文中采用的是比较常用的二氢乙锭（dihydroethidium, DHE）法，专门探测超氧自由基的存在。机理如下：
二氢乙锭未被氧化时可发出蓝色荧光，而被超氧自由基氧化为2-羟基乙锭后插入碱基对时，发出红色荧光。利用荧光成像即可实现活体内超氧自由基的原位探测。图长这样：
图中我们可以清楚地看到，热控基因睡眠剥夺的果蝇（11H05&>TrpA1和60D04&>TrpA1）在第十天时消化道（gut）出现了显著的ROS积累。而它们的脑、肌肉、脂肪体、睾丸中并没有观察到这种现象，仍旧是一片深蓝。
当然了，前面讲过，ROS不止超氧自由基这一种。于是研究者还使用了其它的荧光探针（如可专一性地被过氧化物氧化的探针），也得到了类似的结果。
而当睡眠剥夺停止后，先前消化道里积累了ROS的果蝇随著时间的推移可以慢慢恢复到初始的样子。这说明这种因睡眠剥夺而导致的消化道中ROS的积累是可修复的（或者说可消除的。因为后面会提到，这种「修复」事实上是通过产生新的正常细胞来替换损伤坏死的细胞）。
那么这种消化道中ROS的积累是否如前面所说的那样，真的导致了「氧化逆境」呢？
研究者利用几种特定标记物（分别用于标记DNA破坏、应激颗粒、溶酶体活动、细胞凋亡和坏死）来阐明，至少在细胞水平上，ROS积累的确造成了「氧化逆境」，从而最终导致了消化道细胞广泛坏死和凋亡。
细胞大面积死亡当然会严重影响生物个体（尤其是像果蝇这样相对简单的生物个体）的生存质量和寿命。一个很直观的结果就是，被剥夺了90%睡眠的果蝇（下图中蓝绿色线），其存活时间要显著短于对照组（深灰色线）。大概就是10-20天和30-40天的区别：
但这是果蝇，毕竟和人的差别还是太大了。
于是研究者又用小鼠（哺乳动物）做了睡眠剥夺实验，用了同样的ROS检测技术，发现也得到了相似的结果：
睡眠剥夺5天后，小鼠的小肠出现了显著的ROS积累，并导致了细胞水平的「氧化逆境」以及细胞坏死和凋亡。鉴于被睡眠剥夺的小鼠和对照小鼠相比，并没有出现食欲上的显著改变，因此这种消化道里的ROS积累很可能和食物摄入和消化关系不大，而是缺觉直接导致的。对于果蝇和小鼠这两种差别巨大的模式生物上同时观察到如此相似的实验现象，研究者这样评论道：
We conclude that the impact of sleep loss on the gut is evolutionarily conserved and is separable from food consumption.
缺觉对于消化道的影响（即ROS积累以及它所导致的细胞水平的氧化逆境）在进化上（或者说在物种间）是保守的，并且和进食本身无关。
既然缺觉的动物个体消化道中会积累ROS，后者又导致它们短命。那么我们能否用一些化学物质将ROS清除掉，让它们在仍然缺觉的情况下能够活得久一些？
这项研究告诉我们，至少在果蝇身上是可以做到的。
图中红色方框圈出来的11种物质都有一个共同点：可以充当还原剂（或者说抗氧化剂）与ROS发生反应，清除掉体内的ROS。它们无一例外地延长了睡眠剥夺果蝇的生存期——尽管那些果蝇还是睡不好！
这也说明了造成实验组果蝇短命的元凶并非缺觉，而是ROS！
但需要指出的是，何时给予果蝇喂食抗氧化剂的时机非常重要。因为研究者们发现，过早地给予抗氧化剂非但不能延长果蝇们的生存期，反而让它们死得更快了！关于这一点在后面会提到。
那么缺觉是如何导致消化道中ROS的积累的呢？
作者提到以下几种可能性：
1）代谢扰乱。睡眠在生物进化中的一个重要作用，就是调节代谢——需氧生物体对氧气的代谢虽然提高了它们合成ATP的效率，但是也不可避免地产生了诸如ROS这样的副产物。因此睡眠的其中一个重要功能，很可能就是通过对能量代谢的调节，来平衡ROS的产生与清除。而消化道在高级生物进化初期就出现了，[4]对于睡眠缺乏导致的代谢扰乱更加敏感。
90%的ROS产生于能量生产场所——线粒体中。然而现在并不清楚消化道有什么特殊的能量需求，能够解释在那里观察到的ROS积累。事实上有研究表明，消化道中线粒体活动的增加反而是和ROS的减少和延长生存期有关。[5]
2）内质网应激。另一种可能的解释与内质网有关。我们知道，内质网负责蛋白质后期的加工和折叠，当这种功能被强大的需求所饱和时，即会发生「未折叠蛋白应激反应」，也叫内质网应激（ER stress）。[6]睡眠缺乏可能直接或间接地在消化道引起这种应激反应，并进一步导致消化道氧化逆境。
3）肠道生态平衡以及保护机制。睡眠缺乏对影响肠道生态平衡，某些用以维持肠道稳态的酶（例如Nox）因此被激活，产生过多的ROS。另外，睡眠缺乏本身也可以作为Nox被激活的诱因——因为肠道可以通过脑肠轴接收来自其它组织或器官的刺激信号，启动保护机制。这种保护机制往往也以早期产生过量的ROS为特征。在这种情形下，若过早地给与实验组果蝇喂食抗氧化剂中和掉ROS，会破坏这种保护机制，反而会缩短它们的生存期。
4）抗氧化机制的失效。有可能消化道产生ROS的速率并没有增加，而是其清除机制（如转录因子Nrf2当且仅当在氧化条件下才能激活一系列抗氧化和细胞保护有关的基因表达）因睡眠缺乏而失效了。
肠道ROS积累对人体可能产生哪些影响？
1）ROS积累可造成肠道菌群失调，而肠道菌群与健康与寿命有著密切关系
2）ROS积累可能引起炎症反应（个人认为中医里「上火」的概念与研究中反复提到的「炎症反应」存在某种对应关系）
3）（长期睡眠不足导致的）长期而缓慢的ROS积累可增加罹患肠道癌症以及其它一些肠道慢性病的风险。
一方面，过量ROS导致肠道细胞损伤、死亡，必然促使机体加快细胞复制，好替换上新的细胞来完成修复。细胞分裂复制的加快本身就增加了出错的概率，也就增加了其发生癌变的几率。也有研究表明，ROS本身可能就是致癌因子。另一方面，过量ROS引发的炎症反应进一步促使免疫细胞产生更多的ROS，继续损伤其它的组织和器官。[7]
熬夜对健康的损害是否只是在肠道呢？
肯定不是呀~比如说之前就有研究阐述了睡眠期脑脊液的「洗脑」过程，清除大脑中的代谢废物：
https://science.sciencemag.org/content/342/6156/373?science.sciencemag.org没有好好洗过的脑子，肯定不好使啊！
还有，虽说在睡眠剥夺的小鼠和果蝇上都没有发现大脑积累ROS，但毕竟实验只进行了短短几十天时间，延长实验时间接著观察说不定有惊喜（太残忍了……
嗯，我熬夜都好几年了，说不定脑子里头早已经是一堆废物惨不忍睹了。。。
或许可以吃点VC，中和一下ROS？不过貌似吃的时机很重要啊，搞不好反而会折寿的样子……
不说了，还是先睡觉去了。
参考
- ^ROS（活性氧化物种） https://en.wikipedia.org/wiki/Reactive_oxygen_species
- ^氧化逆境（氧化应激） https://en.wikipedia.org/wiki/Oxidative_stress
- ^再灌注损伤 https://en.wikipedia.org/wiki/Reperfusion_injury
- ^消化道的发育与进化 https://sci-hub.tw/10.1126/science.1108709
- ^果蝇消化道中线粒体活动与长寿的关系 https://sci-hub.tw/10.1016/j.cmet.2011.09.013
- ^内质网应激 https://en.wikipedia.org/wiki/Unfolded_protein_response
- ^ROS与炎症和组织损伤 https://sci-hub.tw/10.1089/ars.2012.5149
具体你们看一个知名科普up主2年前的视频吧，他讲的很详细了：
一位女士9夜未眠，这是她肠道发生的变化_哔哩哔哩 (゜-゜)つロ 干杯~-bilibili?www.bilibili.com
巧了，因为也一直在研究肠道，所以回答下。
研究在不断进步，关于肠道的研究是现在的热门，我主要研究肠道益生元，益生元的作用是服务肠道的益生菌。
近些年关于肠道的研究主要集中在：
- 益生菌、益生元方向
- 肠道与相关癌症
- 肠脑连接相关
- 其他
有越来越多的研究发现肠道与身体其他部分有紧密的联系，肠道菌群稳定是健康的重要标志，这篇文章因我个人研究能力有限，不多做说明。但是肠道菌群调理越来越从益生菌转向益生菌+益生元。
我主要研究的是菊粉Inulin，菊粉是植物菊苣的提取物，菊粉作为一种益生元，是一种可溶性膳食纤维。
膳食纤维的有效补充对于现代生活尤为重要！膳食纤维包含可溶性和不可溶性膳食纤维。
我现在做的是菊粉+低聚果糖，之后会考虑不可溶性膳食纤维。
肠道的健康尤为重要，如果你也关注，欢迎私聊沟通~
对啦，如果需要菊粉，可以私聊免费送~
我觉得是，我高中老师就是熬夜，然后结肠癌
不是想熬夜，而是真睡不著。也不是熬夜引起肠道问题，而是感染引起肠道问题。
(精神类疾病是流感病毒引起的持续性感染)一文发表在《健康养生》杂志第2020年第5期第285-286页，不光能解释为什么睡眠障碍会引起肠道问题，因为流感病毒感染会引起肠炎，肠炎引起肠道菌群失调。
肠道菌群失调只是流感病毒感染的其中一个症状，精神类疾病很早以前就有人怀疑和流感病毒感染有关，但一直没有决定性的证据证明(可以通过关键词搜索会发现有大量的文章)。这编文章找到了直观的证据，睡眠障碍的人群中有一种流感病毒引起持续性感染。也能解释精神类疾病为什么会有咽喉痛、咽喉干燥、头痛、胸痛、背痛等症状，因为这些同时也是流感的症状。
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