研究表明,熬夜會產生大量有害H性氧化物(ROS)堆積在腸道。並表明通過攝入抗氧化劑可以抵消熬夜所產生的危害。


針對題主問題標題中的第一個問號,需要作以下一些說明:

1)這篇Cell並沒有進行針對人體的「熬夜」實驗,也根本不可能有誰能合法地做一個「人熬夜致死」的實驗。因此對於人「熬夜致死」這一現象的原因解釋,這篇Cell沒有,也無法給出直接的結論。

2)Cell中研究者的實驗對象為果蠅小鼠,並儘可能地排除了其它因素的幹擾,對它們進行了「睡眠剝奪」。對於這些模型生物來說,用「熬夜」一詞不太妥當。

3)對於人來說,「熬夜致死」更多受到關注的情形是「熬夜猝死」,而猝死的直接原因一般仍然認為是心源性(如惡性的心律失常)或腦源性(如腦血管事件)的。而「熬夜致死」往往是一個長期緩慢的過程,即便發生了也很難被人們歸咎於「熬夜」。這篇Cell文章恰恰是站在這個角度上給我們提了個醒——「熬夜真的會短命!短命可能是熬夜引起的!」

需要強調的是,這篇Cell文章所描述的研究和實驗僅僅停留在果蠅和小鼠這兩個模式生物上,旨在為今後有關睡眠與健康之間關係的研究提供新的視角。而人體和果蠅和小鼠很不相同,若要將本文中的實驗結論引申到人身上,則還需要大量的實驗數據支持——這是前提。

什麼是ROS?

ROS(reactive oxygen species)也叫活性氧化物種[1]包括過氧化物,超氧化物,羥基自由基,單線態氧等化學性質非常活潑的物種。ROS產生於各種氧氣參與的代謝活動,對於細胞信號傳導和維持穩態都有很重要的作用。有一些酶能夠幫助分解ROS(如超氧歧化酶,過氧化氫酶,顧名思義,可促進超氧化物和過氧化物兩種ROS的分解),而有的ROS不能被酶分解,於是隻能在生物體環境中「自尋短見」。

因為ROS的極高的化學活性(如羥基自由基),當它們遇到生物體內一些行使重要功能的生物大分子(如蛋白質、脂質,DNA等)時,就會破壞這些重要分子的結構,最終導致某些細胞功能的損壞,甚至細胞死亡。

因此ROS積累過多會因為其破壞性而對機體形成一種「負面的壓力」;而這種破壞性一般又都是通過ROS對其它分子的氧化反應來實現的,因此這種「負面的壓力」又稱作「氧化逆境(oxidative stress)[2]」。比如心梗病例中已知的缺血-再灌注損傷,[3]就被普遍認為是「氧化逆境」造成的結果——原本缺血的心肌細胞突然又得到了血液的灌注,同時也突然承受了ROS所造成的氧化逆境,從而容易造成再次損傷。

ROS在消化道中的積累勢必會在消化道中形成氧化逆境,對消化道細胞造成損傷。而這篇Cell告訴我們,ROS在消化道中積累的原因之一,就是缺覺

但是要得出這個結論並不容易

首先,你得「合理」地剝奪模式生物的睡眠,盡量使得這種改變在羣體中較為一致,且不造成其它方面的幹擾而影響實驗結論的可靠性。文中指出,較為普遍的做法是在果蠅中表達熱開關蛋白TrpA1,當溫度升高時,TrpA1通道開啟,引發神經元刺激從而達到幹擾其睡眠的目的。對於小鼠,則採取機械幹擾的方式讓它們多動少睡。

其次,你得找到一種方法去標記ROS,使得它們一旦產生了就能夠清楚地觀察到。文中採用的是比較常用的二氫乙錠(dihydroethidium, DHE)法,專門探測超氧自由基的存在。機理如下:

二氫乙錠未被氧化時可發出藍色熒光,而被超氧自由基氧化為2-羥基乙錠後插入鹼基對時,發出紅色熒光。利用熒光成像即可實現活體內超氧自由基的原位探測。圖長這樣:

來源:Cell Press DOI:10.1016/j.cell.2020.04.049, Figure 2B

圖中我們可以清楚地看到,熱控基因睡眠剝奪的果蠅(11H05&>TrpA1和60D04&>TrpA1)在第十天時消化道(gut)出現了顯著的ROS積累。而它們的腦、肌肉、脂肪體、睾丸中並沒有觀察到這種現象,仍舊是一片深藍。

當然了,前面講過,ROS不止超氧自由基這一種。於是研究者還使用了其它的熒光探針(如可專一性地被過氧化物氧化的探針),也得到了類似的結果。

而當睡眠剝奪停止後,先前消化道里積累了ROS的果蠅隨著時間的推移可以慢慢恢復到初始的樣子。這說明這種因睡眠剝奪而導致的消化道中ROS的積累是可修復的(或者說可消除的。因為後面會提到,這種「修復」事實上是通過產生新的正常細胞來替換損傷壞死的細胞)。

那麼這種消化道中ROS的積累是否如前面所說的那樣,真的導致了「氧化逆境」呢?

研究者利用幾種特定標記物(分別用於標記DNA破壞、應激顆粒、溶酶體活動、細胞凋亡和壞死)來闡明,至少在細胞水平上,ROS積累的確造成了「氧化逆境」,從而最終導致了消化道細胞廣泛壞死和凋亡

細胞大面積死亡當然會嚴重影響生物個體(尤其是像果蠅這樣相對簡單的生物個體)的生存質量和壽命。一個很直觀的結果就是,被剝奪了90%睡眠的果蠅(下圖中藍綠色線),其存活時間要顯著短於對照組(深灰色線)。大概就是10-20天和30-40天的區別:

來源:Cell Press DOI:10.1016/j.cell.2020.04.049, Figure 1E

但這是果蠅,畢竟和人的差別還是太大了。

於是研究者又用小鼠(哺乳動物)做了睡眠剝奪實驗,用了同樣的ROS檢測技術,發現也得到了相似的結果:

來源:Cell Press DOI:10.1016/j.cell.2020.04.049, Figure 5B

睡眠剝奪5天後,小鼠的小腸出現了顯著的ROS積累,並導致了細胞水平的「氧化逆境」以及細胞壞死和凋亡。鑒於被睡眠剝奪的小鼠和對照小鼠相比,並沒有出現食慾上的顯著改變,因此這種消化道里的ROS積累很可能和食物攝入和消化關係不大,而是缺覺直接導致的。對於果蠅和小鼠這兩種差別巨大的模式生物上同時觀察到如此相似的實驗現象,研究者這樣評論道:

We conclude that the impact of sleep loss on the gut is evolutionarily conserved and is separable from food consumption.

缺覺對於消化道的影響(即ROS積累以及它所導致的細胞水平的氧化逆境)在進化上(或者說在物種間)是保守的,並且和進食本身無關。

既然缺覺的動物個體消化道中會積累ROS,後者又導致它們短命。那麼我們能否用一些化學物質將ROS清除掉,讓它們在仍然缺覺的情況下能夠活得久一些?

這項研究告訴我們,至少在果蠅身上是可以做到的。

來源:Cell Press DOI:10.1016/j.cell.2020.04.049, Figure 6A

圖中紅色方框圈出來的11種物質都有一個共同點:可以充當還原劑(或者說抗氧化劑)與ROS發生反應,清除掉體內的ROS。它們無一例外地延長了睡眠剝奪果蠅的生存期——儘管那些果蠅還是睡不好!

這也說明瞭造成實驗組果蠅短命的元兇並非缺覺,而是ROS!

幾種抗氧化劑,藍色的部分即是它們結構中和氧化還原密切相關的部分,也即ROS的氧化位點

但需要指出的是,何時給予果蠅餵食抗氧化劑的時機非常重要。因為研究者們發現,過早地給予抗氧化劑非但不能延長果蠅們的生存期,反而讓它們死得更快了!關於這一點在後面會提到。

那麼缺覺是如何導致消化道中ROS的積累的呢?

作者提到以下幾種可能性:

1)代謝擾亂。睡眠在生物進化中的一個重要作用,就是調節代謝——需氧生物體對氧氣的代謝雖然提高了它們合成ATP的效率,但是也不可避免地產生了諸如ROS這樣的副產物。因此睡眠的其中一個重要功能,很可能就是通過對能量代謝的調節,來平衡ROS的產生與清除。而消化道在高級生物進化初期就出現了,[4]對於睡眠缺乏導致的代謝擾亂更加敏感。

90%的ROS產生於能量生產場所——線粒體中。然而現在並不清楚消化道有什麼特殊的能量需求,能夠解釋在那裡觀察到的ROS積累。事實上有研究表明,消化道中線粒體活動的增加反而是和ROS的減少和延長生存期有關。[5]

2)內質網應激。另一種可能的解釋與內質網有關。我們知道,內質網負責蛋白質後期的加工和摺疊,當這種功能被強大的需求所飽和時,即會發生「未摺疊蛋白應激反應」,也叫內質網應激(ER stress)。[6]睡眠缺乏可能直接或間接地在消化道引起這種應激反應,並進一步導致消化道氧化逆境。

3)腸道生態平衡以及保護機制。睡眠缺乏對影響腸道生態平衡,某些用以維持腸道穩態的酶(例如Nox)因此被激活,產生過多的ROS。另外,睡眠缺乏本身也可以作為Nox被激活的誘因——因為腸道可以通過腦腸軸接收來自其它組織或器官的刺激信號,啟動保護機制。這種保護機制往往也以早期產生過量的ROS為特徵。在這種情形下,若過早地給與實驗組果蠅餵食抗氧化劑中和掉ROS,會破壞這種保護機制,反而會縮短它們的生存期。

4)抗氧化機制的失效。有可能消化道產生ROS的速率並沒有增加,而是其清除機制(如轉錄因子Nrf2當且僅當在氧化條件下才能激活一系列抗氧化和細胞保護有關的基因表達)因睡眠缺乏而失效了。

腸道ROS積累對人體可能產生哪些影響?

1)ROS積累可造成腸道菌羣失調,而腸道菌羣與健康與壽命有著密切關係

2)ROS積累可能引起炎症反應(個人認為中醫裏「上火」的概念與研究中反覆提到的「炎症反應」存在某種對應關係)

3)(長期睡眠不足導致的)長期而緩慢的ROS積累可增加罹患腸道癌症以及其它一些腸道慢性病的風險。

一方面,過量ROS導致腸道細胞損傷、死亡,必然促使機體加快細胞複製,好替換上新的細胞來完成修復。細胞分裂複製的加快本身就增加了出錯的概率,也就增加了其發生癌變的幾率。也有研究表明,ROS本身可能就是致癌因子。另一方面,過量ROS引發的炎症反應進一步促使免疫細胞產生更多的ROS,繼續損傷其它的組織和器官。[7]

熬夜對健康的損害是否只是在腸道呢?

肯定不是呀~比如說之前就有研究闡述了睡眠期腦脊液的「洗腦」過程,清除大腦中的代謝廢物:

https://science.sciencemag.org/content/342/6156/373?

science.sciencemag.org

沒有好好洗過的腦子,肯定不好使啊!

還有,雖說在睡眠剝奪的小鼠和果蠅上都沒有發現大腦積累ROS,但畢竟實驗只進行了短短几十天時間,延長實驗時間接著觀察說不定有驚喜(太殘忍了……

嗯,我熬夜都好幾年了,說不定腦子裡頭早已經是一堆廢物慘不忍睹了。。。

或許可以喫點VC,中和一下ROS?不過貌似喫的時機很重要啊,搞不好反而會折壽的樣子……

不說了,還是先睡覺去了。

參考

  1. ^ROS(活性氧化物種) https://en.wikipedia.org/wiki/Reactive_oxygen_species
  2. ^氧化逆境(氧化應激) https://en.wikipedia.org/wiki/Oxidative_stress
  3. ^再灌注損傷 https://en.wikipedia.org/wiki/Reperfusion_injury
  4. ^消化道的發育與進化 https://sci-hub.tw/10.1126/science.1108709
  5. ^果蠅消化道中線粒體活動與長壽的關係 https://sci-hub.tw/10.1016/j.cmet.2011.09.013
  6. ^內質網應激 https://en.wikipedia.org/wiki/Unfolded_protein_response
  7. ^ROS與炎症和組織損傷 https://sci-hub.tw/10.1089/ars.2012.5149


具體你們看一個知名科普up主2年前的視頻吧,他講的很詳細了:

一位女士9夜未眠,這是她腸道發生的變化_嗶哩嗶哩 (゜-゜)つロ 乾杯~-bilibili?

www.bilibili.com圖標

巧了,因為也一直在研究腸道,所以回答下。

研究在不斷進步,關於腸道的研究是現在的熱門,我主要研究腸道益生元,益生元的作用是服務腸道的益生菌。

近些年關於腸道的研究主要集中在:

  1. 益生菌、益生元方向
  2. 腸道與相關癌症
  3. 腸腦連接相關
  4. 其他

有越來越多的研究發現腸道與身體其他部分有緊密的聯繫,腸道菌羣穩定是健康的重要標誌,這篇文章因我個人研究能力有限,不多做說明。但是腸道菌羣調理越來越從益生菌轉向益生菌+益生元。

我主要研究的是菊粉Inulin,菊粉是植物菊苣的提取物,菊粉作為一種益生元,是一種可溶性膳食纖維。

膳食纖維的有效補充對於現代生活尤為重要!膳食纖維包含可溶性和不可溶性膳食纖維

我現在做的是菊粉+低聚果糖,之後會考慮不可溶性膳食纖維。

腸道的健康尤為重要,如果你也關注,歡迎私聊溝通~

對啦,如果需要菊粉,可以私聊免費送~


我覺得是,我高中老師就是熬夜,然後結腸癌


不是想熬夜,而是真睡不著。也不是熬夜引起腸道問題,而是感染引起腸道問題。

(精神類疾病是流感病毒引起的持續性感染)一文發表在《健康養生》雜誌第2020年第5期第285-286頁,不光能解釋為什麼睡眠障礙會引起腸道問題,因為流感病毒感染會引起腸炎,腸炎引起腸道菌羣失調。

腸道菌羣失調只是流感病毒感染的其中一個癥狀,精神類疾病很早以前就有人懷疑和流感病毒感染有關,但一直沒有決定性的證據證明(可以通過關鍵詞搜索會發現有大量的文章)。這編文章找到了直觀的證據,睡眠障礙的人羣中有一種流感病毒引起持續性感染。也能解釋精神類疾病為什麼會有咽喉痛、咽喉乾燥、頭痛、胸痛、背痛等癥狀,因為這些同時也是流感的癥狀。


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