独家科普 | 动不动就输液吃药，活该你比别人问题多
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非肠受益
我就不信这篇文章看完之后你还敢乱吃药？
- 肠道黏液层对人体健康至关重要，而抗生素可以轻易摧毁这道屏障。
- 抗生素对肠道免疫的巨大影响一直被忽略。
- 抗生素可能反而导致病原菌的富集。
- 非抗生素药物也能抑制肠道细菌
- 母亲在孕期不合理使用抗生素，可能是婴儿肠绞痛高发的根本原因。
- 婴幼儿过早接触抗生素，可能导致疫苗无效，大大增加成年后肥胖和糖尿病的风险。
- 即使是微量抗生素，年龄越小，对健康风险也会越大。
关键词
抗生素，黏液层，肠道菌，过敏，肥胖，疫苗，免疫系统
为什么还要强调抗生素危害？
说实话，讲抗生素的危害，已经都不是十次八次了。可为什么还要再反复提及呢？
因为抗生素的危害没有人说到根儿上！
本来你说的都是对的，可为什么老人不信你说的？因为你说不清能造成危害的根本原因。只会一句抗生素能产生耐药性，连你自己都说服不了，怎么去打动身边的老一辈无产阶级革命家。所以希望今天讲的科普故事能让大家能对抗生素的使用有个全新的认识。
当然，故事还要从皮肤肠道里人体内部最重要的城墙说起。
抗生素如何使我们变得更虚弱
1 肠道黏液层有多重要
天天追著丁妈护肤的粉丝都知道，在丁妈的文章中，皮肤自身分泌的皮脂膜是非常重要的天然屏障。它不仅可以锁水保湿，抵御外界的刺激，最重要的功能是保护皮肤的共生微生物环境。
凑巧的是，人体的肠道内也有类似的屏障，但它的作用却可能比皮脂膜要大的多的多，它就是肠道粘膜上皮的黏液层。黏液层是主要由蛋白组成的凝胶网状结构，分为两层，分别是相对松散的外黏液层和致密的内黏液层。
完整无损的黏液层可以轻松抵御病原菌和其他微生物的进攻，防止细菌接触上皮, 发挥抗感染作用, 调节肠道免疫的平衡，可以说是我们人体的万里长城。而受损后的黏液层，屏障功能减弱甚至丧失，已经被证实了与多种疾病相关，如炎症性肠病、感染性疾病、囊性纤维化和肿瘤等【1】。
比如，瑞典哥德堡大学实验室通过在小鼠、正常人群以及结肠炎、急性肠炎等患者中进行研究，发现黏液层受损伤的情况下，细菌直接穿透后作用于上皮细胞引起肠粘膜损伤【2】。
另一方面，肠道的外黏液层中包含了大量的肠道菌，而这些肠道菌与粘液层形成了互利共生的关系。粘液层不仅可以为一些专性厌氧的有益菌宝宝提供了良好的生长繁殖环境，而益生菌可以反过来促进肠道黏蛋白如MUC2的分泌，从而保护黏液层的完整性【3】。
黏液层如此重要，就相当于我们肠道的「城门楼子」，如果一旦损伤或者变得脆弱，无疑就是门户大开，对敌人敞开了怀抱。问题来了，抗生素不是只杀菌吗，难道也会影响到黏液层吗？
2 抗生素对黏液层的影响
不仅有影响，而且影响巨大。最后的结论是抗生素能够导致黏液层变薄且更容易穿透。
为了证明这一点，科学家们设计了不同的实验来进行证明。如果用含有甲硝唑或者链霉素的饮用水喂食小鼠，实验人员发现用甲硝唑处理过后，由柠檬酸杆菌引发的小鼠结肠炎病情明显加重，其中一个重要原因就是甲硝唑导致内粘液层的厚度显著降低【4】。
2015年的另一个研究结果也证明了类似的结论。研究人员提前用广谱抗生素--氨苄青霉素对小鼠提前进行喂食预处理后，同样发现氨苄青霉素也可以显著减少结肠黏液层的厚度【5】。
因此，抗生素对肠道黏液层的影响可以解释为：抗生素减少了黏液层的厚度，从而导致肠道内屏障减弱，病原菌可以轻易穿透屏障从而直接与上皮细胞反应，从而引起感染。
当然，如果只是影响黏液层的厚度，没有接下来的发现，我们也不会如此震惊。
3抗生素反而导致病原菌增加
WTF？抗生素不是专门针对致病菌的吗，为何还会导致病原菌的增加？别急，刚才那篇研究报告我们还没有讲完。
研究人员设计的实验方案很有意思，将老鼠分为几组，一组为未使用抗生素的对照组，其他组提前给老鼠喂食含有氨苄青霉素的饮用水，然后在中途给老鼠移植抗万古霉素的肠球菌和肺炎克雷伯杆菌。实验开始后，分别在不同时间点对粪便样本进行取样测序，分析粪便中的细菌组成。
帮助
抗万古霉素肠球菌（VRE）和肺炎克雷伯杆菌（Kpn）：
两种均为有很强代表性的高耐药性细菌，并经常在住院病人中进行传染，比如本文中使用的这两种菌就是从癌症中心的病人血液中分离出来的。
从抗生素原理的角度分析推断，一定是吃过抗生素的老鼠体内的病原菌最少，也不容易被感染。但是结果完全出乎意料。没有使用过抗生素的对照组老鼠体内，移植的两种严重致病菌随著时间的推移，数量均呈指数级大幅下降，以至于到了12天，已经接近最低检测限。
而提前8天用氨苄青霉素处理过的小鼠粪便样本中的结果却完全相反。两种致病菌的数量居高不下，始终保持在移植时的高位，丝毫没有下降的趋势。
这难道不奇怪吗？
不仅不奇怪，反而特别正常！当小鼠喂食广谱抗生素的时候，研究人员通过荧光原位杂交（FISH）的实验方法发现，小鼠肠道内的绝大部分细菌都不见了，不见了，见了，了。。。
帮助
荧光原位杂交（FISH）：
一种使用非放射性荧光物标记核酸探针的方法，可以显示核算存在部位和含量。检测方法具有快速、灵敏度高等特点，目前在肿瘤生物学、基因定位和临床诊断等领域广泛运用。
这样一来，上面的结果就很好理解了。
在健康的动物和人体肠道内，本身生存著数量极其庞大的「原住民」肠道细菌，它们在长期相互博弈的过程中，达到了有默契的平衡状态，其乐融融。如果短时间内受到「小股敌人」--威力较大的致病菌的侵袭，也会由于「原住民」所搭建好的完美防线，导致侵袭迅速土崩瓦解。而抗生素的使用则恰恰改变了这个情况。如同在市中心投下了一枚原子弹，所到之处寸草不生，肠道里正常生长的绝大部分细菌原住民被彻底摧毁。这样一来，新移植感染的致病菌就像发现了新大陆，来到了一个从未开垦过的领地，迅速开枝散叶，繁殖壮大。
抗生素对肠道菌的抑制作用如此巨大，其他药物呢？最新研究结果表明，这同样是个值得引起我们关注的问题。
4 非抗生素药物也会抑制肠道菌
今年3月份刚发表在顶级期刊《自然》上的研究分析指出，从市面上已有的1079种非抗生素药物中进行筛选，发现其中有24%（接近四分之一）的药物对至少一种肠道菌株有明显的抑制作用【6】。
报告还指出，以人为靶标的药物能显著影响肠道菌，最终的副作用与抗生素的抑菌效果类似。这里面尤其以抗精神病药物的抗菌作用更为明显，可能是这类药物对肠道细菌的影响有类似的药物作用机理。
这张图片看不懂没关系，你没看我都懒得做中文注释了吗？
所以不只是抗生素药物会抑制肠道菌和产生耐药性，其他很多常见药物也会。想想老祖宗说的「是药三分毒」还真的很有道理，只不过把研究对象从中药换成了西药而已。
抗生素如何潜在影响婴幼儿？
最近几年，抗生素对敏感人群尤其是婴幼儿健康的影响越来越引起人们的关注。低龄儿童的肠道免疫比较脆弱，而肠道菌群在出生后的几年内一直处在新建和完善状态。疗效显著的抗生素在治疗疾病的同时，也不可避免地对儿童健康造成了不可忽视的影响，有些甚至是终生影响。
01母亲在孕期使用抗生素
如果妈妈在孕期使用抗生素药物，应该算是婴儿第一次直面抗生素的威胁。已经有研究发现孕妇在分娩期和怀孕期使用抗生素，可能与婴儿肠绞痛的病发有密切关联【7】.婴儿高发肠绞痛，与肠道菌群失衡有关，而这些婴儿患者的妈妈，很多都在孕期使用了不同类型的抗生素。
而母亲在分娩前使用抗生素，即使婴儿在出生后并没有接触过抗生素，肠道菌群也会有比较明显的变化【8】。所以孕期使用抗生素，务必在医生的指导下，合理用药。
02如果婴幼儿使用抗生素
关于新生儿使用抗生素对肠道菌群影响的研究虽然比较少，但仍然可以有据可查。如在婴儿生命的头几天内使用抗生素治疗, 发现生命早期的抗生素暴露不仅减少了新生儿肠道菌群的多样性, 同时也改变了肠道细菌的组成，比如双歧杆菌的大幅减少和变形菌门细菌数量的显著增加【9】。
大多数当妈的应该都很熟悉双歧杆菌这个名词，虽然很多人并不知道双歧杆菌到底是一种什么菌。双歧杆菌目前被认为是对人体最为有益的益生菌，在我们已经开始的志愿者肠道菌检测中，我们也将它的不同菌种定义为有益菌的标志物。而变形菌门则显得对我们人类并不那么友好，已有不少研究证据认为变形菌门数量的增加，意味著肠道微生态的不稳定性和炎症风险的提高【10】。也就是说如果肠道内变形菌门数量升高，可能就不是个好消息了。
变形菌门在婴幼儿时期，代谢紊乱以及感染用炎症等阶段
含量较高，健康人群中含量很低。
03婴幼儿使用抗生素会影响疫苗效价
前一阵儿几乎所有人都在热议疫苗造假的事情，今天文中就不讨论了。我们正儿八经的抛出一个问题，有没有想过在疫苗合格的情况下，为什么越来越多的儿童打过疫苗后却仍旧无效？
答案可能还是抗生素导致的肠道菌群问题。
幼年小鼠接触过抗生素后，肠道菌群失调，会导致对5种人类婴儿常用疫苗的抗体应答受损，而没有抗生素暴露的幼年小鼠和成年小鼠均没有异常反应。更有意思的是，如果通过粪菌移植重建幼年小鼠的肠道菌群，受损小鼠对疫苗的抗体反应又可迅速恢复到正常水平【12】。
抗生素暴露的幼年小鼠对疫苗免疫应答降低。
虽然小鼠和人的肠道环境存在一定差别，但足以可见生命早期的抗生素干预对于肠道菌群的巨大影响。所以我们可以做出一种假设，如果宝宝在接受常规疫苗注射前，恰好接触过一段时间的抗生素药物治疗，就可能会发生接种疫苗失效的情况。这里仅给广大父母提出一种可能性参考。
04 微量抗生素会有影响吗？
我们前不久测过牛奶的兽药抗生素残留（看这里），很开心的是送检批次的牛奶中均没有检出抗生素残留。但是如果牛奶中有微量的抗生素残留，会对肠道细菌有影响吗？
答案是有，而且影响很大。
从小牛一出生直到6周，通过给其喂含有抗生素残留的牛奶，并对其肠道菌进行分析。结果发现，即使微量的抗生素残留，也会对小牛的肠道菌功能带来显著改变，并直接影响了抗生素的传播。而且年龄越小，抗生素的影响也就越大【11】。
05 抗生素导致终生肥胖
你现在之所以天天苦于减肥但就是减不下来，很可能就是小时候药吃多了，这不是玩笑。
婴幼儿时期频繁的抗生素暴露, 最长期的后果就是代谢紊乱, 导致终身肥胖, 代谢综合征和糖尿病，可能会伴随孩子的一生。我们在上一期讲过短链脂肪酸 (SCFA) 是维持肠道生理和完整性的主要参与者，会影响体重和各种疾病。而抗生素能够通过抑制肠道微生物，从而影响SCFA的合成, 特别是乙酸、丙酸和丁酸。
所以归根结底，抗生素还是通过影响肠道细菌，最终导致的健康问题。这方面的文献和研究太多了，就不一一列举了，下次单开一期讲如何通过肠道菌控制肥胖。
写在最后
写这一篇的时候，我脑子里始终翻腾著自己小时候和现在一一的各种场景。在我童年的时候，因总爱发烧感冒，家附近的卫生院和市人民医院甚至变成了最经常去的地方，隔三差五的打针输液也让好多大夫都认识了我。可能因为针打的太多已经麻木了，妈妈总逢人就夸我说，我们家孩子非常勇敢。再看看现在的我，喝水都容易胖的体质，也不知道当年那股莽撞人的劲儿从哪来的。。。
有了一一之后，我才发现自己这么多年所学的实在是无法解决生活中的最常见问题，甚至连个药的成分和名称都认不全，索性一不做二不休就考下了执业药师证书，有空的时候就翻药典查成分。不为别的原因，只想让我的孩子不要在以后的生命道路上，不再因为爸爸的无知再背上健康的包袱。
没读过参考文献怎么写文章
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