本文為知幾未來研究院（微信公眾號：zhijiDNA）原創。

4月2日是第12個「世界提高孤獨症意識日（World Autism Awareness Day）」。聯合國第62/139號決議呼籲在每年的這一天，提高世界各國對自閉症患者的關注。

「就我所知，孤獨症是唯一一個既無病因又無法治療的所謂『病』。遇到這種病，感覺醫院已經不是醫院，是人民法院」。——自閉患兒家長、作家 蔡春豬

「那一個晚上，我躺在床上，沒有眼淚。我常常對別人說，我是死過一次的人。上帝給我一個任務，叫我牽一隻蝸牛去散步。」——自閉症患兒家長、康復干預機構「星寶上學」創始人 陳婕

自閉症在2歲時就可以被檢測出來，但美國自閉患兒平均得到診斷的年齡是4歲零8個月——美國疾病控制和預防中心

「大量的實踐經驗都已表明，儘管自閉症患者表面上看起來比較冷漠淡然，其實在他們的身心體驗上，卻比我們普通人群更需要親情上的調劑與互動。」——自閉症康教研究者 郁萬春「當你準備長期與自閉症兒童打交道，首先要把自己的心理和臉皮鍛煉得像城牆一樣厚。否則，長期的單向式交流所累積的心理受挫感，遲早會讓你崩潰。」——某特教老師

編者註：

「自閉症」的醫學名稱是「孤獨症譜系障礙」（Autism Spectrum Disorder），在美國CDC統計中，它的發病率達到可怕的1/59。在現代醫學快速發展的當下，「自閉症」對於我們仍然是一個巨大的謎團。社會正在經受這種緩慢進展的成本，並目睹這種沉重落入一個個家庭和社區。知幾未來研究院在今天向您推送這份「中國孤獨症患者全景報告」，它綜合、立體地呈現了孤獨症患者的現狀，我們會在其中講到：
  • 你對自閉患者的「刻板印象」可能都是錯的
  • 我們在人群中如何辨認一個自閉患者
  • 他們如何被診斷、如何被治療
  • 自閉兒家庭所面臨的社會配套設施

自閉症是著名的醫學難題。但你可能不知道的是，近年來，科學對於自閉症的基礎研究進入快速發展階段。

十年來，以腸道為干預靶標的方法正在介入自閉患者的治療。這類研究的起始點在於：科學家們發現，約四分之三的自閉症患者同時伴隨胃腸道問題。

我們將結合知幾未來對腸道微生態前沿成果的一貫追蹤，總結一些以腸道為靶標的、未來可期的干預方式。比如：
  • 自閉症患兒的腸道菌群分布與健康兒有什麼不同
  • 是否出現了益生菌干預而好轉的臨床案例
  • 益生菌替代療法所依據的機制是什麼

這份報告約2w字。很長，但我們認為值得閱讀。如果你對這些前沿研究感興趣，可以直接拉到文章後半部分閱讀，也可以下載知幾未來研究院出品的《腸道微生物如何影響自閉症》文獻彙編，查看更多科學家在腸道微生物與ASD上的探索成果。

對於自閉患兒，普通人總是存在諸多「浪漫的誤解」：

在公益活動里，自閉症的小孩可以畫出那些技藝不俗的畫作；

或者，就像《雨人》里的Dustin Hoffman、《生活大爆炸》里的謝爾頓，他們要麼智商超群，要麼只是遵循一種比較古怪的行為模式——這種社交方式在當下甚至還顯得有點可愛。

Dustin Hoffman在《雨人》中飾演的孤獨症患者，具有對數字的超強記憶力

刻板印象會帶來意想不到的大麻煩。

「Dustin Hoffman對此（大眾對自閉症的認知）沒有任何幫助」，哈佛公共管理碩士、自閉症行業從業者Jonathan Levy說，「在我職業生涯的大部分時間裡，我不得不向人們解釋，大多數自閉症患者根本不像Hoffman所表演的那樣」。

我們能見到的、常出現於影視作品中的自閉症患者，往往是高功能的，或可被歸類於艾斯伯格綜合征（Asperger Syndrome）及學者症候群（Savant syndrome）。事實上，後兩類佔據自閉症的比例不超過15%。

對於很多工作在一線的特教（「特殊教育」的縮寫）老師來說，他們可能從沒親眼見過這樣的孩子。至於常出現在公益活動中的「自閉症兒童的畫作」——一些特教老師傾向於認為是營銷手段，「但除此之外我也想不出有什麼更好的公益方式」。

誤解不甚枚舉。

比如，「自閉「的這個叫法，似乎讓人與「自我封閉」聯想起來，將一些普通人的認知帶入誤區。事實上，與其他精神障礙患者相比，自閉症兒童的自殘（撞擊頭部、咬手腕）、攻擊行為，甚至更為常見。

「自閉症」也並不等同於「智力障礙」。雖然在臨床上，智力障礙常常與自閉症伴隨出現。

美國精神學會指出，「對於自閉症患者，即使是智力水平較高的個體，也有參差不齊的能力概貌。智力和適應性功能之間的差異常常是巨大的」。你所能看到的、自閉症患者怪異的步態、姿勢，往往是運動缺陷的結果。他們雖不擅長精細動作，但通常擁有相對更強的視覺記憶。

對於不同的患病個體，雖然存在「高功能」、「低功能」等不同程度的診斷結果，但對於這部分群體，專家的建議依然是：「需要支持」、「需要多的支持」、「需要非常多的支持」。

那麼，如果自閉症患者不聰明、不安靜，類似「謝爾頓」的阿斯伯格患者也屬於鳳毛麟角，真實的情況是什麼？

現在我們要從一部電影講起。

《海洋天堂》電影片段

2001年，中國大陸上映一部名為《海洋天堂》的電影。演員文章扮演一名21歲的自閉症患者「大福」。

在片子里，大福處於生活半自理狀態，永遠無意義地擺動著一隻手。走路時，他必須遵循直角直線，日常迴避與別人對視的目光。他還喜歡盯著轉動的電風扇看。他無法理解基本的語義和感情，但似乎又對親近的人存在依戀感。經過父親的基本訓練，大福也能對某些指令做出「令人期待」的反應。

業內人士認為，這是至今對自閉症患者狀態描畫最為真實的一部電影。事實上，「大福」存在現實中的人物原型——我國第一家孤獨症患者康復機構「星星雨」創始人田惠平的兒子楊弢。

在中國的自閉症小孩里，他可能是最出名的一個。一部分是因為電影和他的母親，一部分是因為他本身的康復狀態——22歲的楊弢，已經可以在北京一家成人培智單位上班，掙錢養活自己。

這對大部分自閉症家庭來說是奢望。在上海市的記錄中，自閉症患者成功全職就業的僅1人——自6年前一位自閉症患者在上圖成為圖書管理員以來，迄今未見第2例。

不被公眾所了解的，是那些鏡頭背面的大多數。我們甚至還無法確切的知道現在中國自閉症患者的人數。

統計只是第一步。美國疾控預防中心（CDC）的最新數據是，2014年，全美8歲兒童中，每59人中就有一例孤獨症（自閉症）患者。

這得益於他們2010年在各地建立的、一個名為「ADDM（ Autism and Developmental Disabilities Monitoring）」的孤獨症兒童監測報告及干預網路。

然而，中國尚未開展過相關全國性的流行病學調查。

據一些權威機構的推測，我國自閉症患者可能超過1000萬。2006年第二次全國殘疾人抽樣調查顯示，自閉症已成為我國兒童精神殘疾的最大病種。一份由專業機構發布的報告估計，我國0-14歲自閉症患兒的數量可能超過200萬。

自閉症患兒真正的名字：孤獨症譜系障礙（ASD）

「自閉症」的醫學名稱是「孤獨症譜系障礙」（Autism Spectrum Disorder），國際上統稱「ASD」。

它的基本特徵是：交互性社交交流和社交互動的持續損害和受限的、重複的行為、興趣或活動模式。

比如：經常不切實際、不分場合地自言自語或模仿別人曾經講過的一些語言；重複蹦跳、拍手、用腳尖走路、原地轉圈；對人臉缺乏興趣，沒有目光注視或目光注視較少；或者，對親人沒有（通常孩子所能展現的）依戀表現。

對於ASD患者，往往有非常詳細的個案描寫，但鮮有整體群像——因為ASD本身具有高度個體特徵，之所以該病被稱為「譜系障礙」，是因為患者的能力和障礙呈光譜式分布，異質性強，沒有兩個患者的臨床表現完全相同。

這些癥狀從兒童早期出現（一般認為起病於3歲之前，不同標準之間有出入。比如，《國際疾病分類手冊》要求癥狀在3歲以前出現，而DSM-5並未納入年齡界限），且限制或損害了日常功能。

這些醫學概念的誕生，至今不過三四十年。在我國，南京腦科醫院的陶國泰教授被稱為是「中國研究兒童孤獨症第一人」。

陶國泰，1916-2018

1982年，陶教授還在南京兒童心理衛生研究所上班。當時，他於《中華神經精神科雜誌》發表了題為《嬰兒孤獨症的診斷和歸屬問題》的論文，在國內首先發現並報道了4例被確診的兒童孤獨症。

「極度孤獨是一項重要診斷標準……但有些兒童似乎與親人有『感情』。如，例1較胖，體重24kg，不顧母親被壓得喘不過氣，見到媽媽就要背著走。她對母親一點也不親，只當作負重行走的工具一樣。給她布娃娃，從來不看娃娃的臉，像抱著一塊木頭」，陶教授在論文中寫道，「有些孤獨症兒童對父母或其他熟悉的人即使表露出『感情』。但並無建立親密關係的意圖。在判斷情感交流時，兩方眼與眼對視是一項重要標誌，而孤獨症兒童卻從來沒有這種表情。」

陶教授當時參考的是第3版《精神障礙診斷與統計手冊》。它由美國精神醫學學會出版，簡稱「DSM」，目前可被認為是行業標準的制高點。

時至今日，DSM標準已經更新到第5版，發病率、起病時間、疾病分類、病因描述等方面均有較大更新，並逐漸被賦予了更寬泛的含義。

美國CDC在2014年關於全美8歲以下孤獨症兒童的全景報告中，將ASD患病率更新至1.7%（或者說1/59）——這個數字比2000年報告的 1/150、2013年報告的1/68又高了些。

WHO最新報告的數字是，全世界每160名兒童就有1名ASD。這一估計值是基於全球各項研究的平均而來，然而報告得出的流行率之間差異很大。「最近一些研究報告的患病率要高得多」。

2006年第二次全國殘疾人抽樣調查顯示，ASD已成為我國兒童精神殘疾的最大病種。其中，男孩患病率約為女孩的4倍。一份專業機構的報告估計，中國患病兒童約達200萬，ASD患病群體可能超過1000萬。

一些研究人員推測，標準的改變可能是目前全球範圍內ASD患病率上升的主要原因。但尚不清楚這一結果是因為診斷標準的擴大、公眾知曉度增加、研究方法學的差異等情況，還是因為ASD的患病率出現了真正的增長。

暫未找到生物標誌物，目前臨床確診依靠「量表+醫生」

儘管孤獨症癥狀大多在孩子2-3歲時出現，但也存在18個月就得到確診的案例。一些相關癥狀甚至還可以更早出現。

對於ASD患者的生命質量來說，在早期被識別並得到干預非常關鍵。這要求父母或者照看者除了對一般兒童的生長發育情況有了解之外，還要對孤獨症的早期表現敏感。

賈美香、鮑秀蘭所著的《孤獨症兒童早期發現》較為詳細地敘述了如何識別0-6歲兒童的ASD癥狀

目前，孤獨症兒童的早期確診是嚴峻的難題。

通常情況下，ASD在2歲時就可以被診斷出來。但是，即使在ADDM監測網路運行的環境下，美國ASD患兒平均得到診斷的年齡，仍然需要達到4歲零8個月。

另外，據ADDM的報告，有85%的ASD患兒在3歲前得到了診斷，但其中只有42%的患者得到了干預。

目前，臨床上使用最廣泛的診斷標準是《精神障礙診斷與統計手冊第五版》 （DSM-5）和《國際疾病分類手冊第十版》 （ICD-10）。

在ASD的診斷中，醫生們常常使用一些量表。據《孤獨症兒童早期發現》，它們可能包括：

  • 嬰幼兒孤獨症量表（M-CHAT
  • 孤獨症兒童ABC行為量表（ABC量表）
  • 兒童孤獨症評定量表（CARS）
  • 《心理教育評估量表》（C-PEP）

除了DSM-5或ICD-10等診斷工具，美國兒童與青少年精神病學會（AACAP）、美國神經病學學會（AAN）和美國兒科學會（AAP）還推薦另外一些依靠父母來報告，或者採用直接觀察得到結果的測量工具，比如孤獨症行為評定量表（ABC）和兒童期孤獨症評定量表（CARS）。

這些診斷工具、量表和標準在互聯網上都可以免費獲取，但僅能用作一般了解。在臨床上，醫生通常還需要做全面的病史檢查（包括家族史、社會心理史等）和體格檢查。對於年紀太小的兒童，也可能需要隨訪一段時間才能確診。

從一般了解到明確的診斷，是一段漫長而嚴格的培訓學習和反覆實踐。孤獨症的確診，必須由專業醫生做個體化評估，並排除一些其他疾病的可能。

許多父母逃避「孤獨症」的診斷，並在反覆確診中，丟失干預ASD患兒的最佳時機

當你的孩子被診斷為ASD，作為父母，首先要迅速調整自己的期待——他的未來和這個家庭的未來，都即將遭遇重大調整。

道理是這樣。但現實是，「百分之八九十的家長都想過帶著孩子自殺」，一名特教老師表示，《海洋天堂》在開片中的一幕是完全真實的——李連杰飾演的父親帶著ASD患兒「大福」，企圖一起跳河，但最終未遂。

更為常見的情況是，迴避診斷和反覆診斷。中國精神殘疾人及親友協會（簡稱中國精協） 2014年出版的《中國孤獨症家庭需求藍皮書》對71家機構、4100餘名家長的調查顯示，43.8%的家長不能接受孩子被診斷為孤獨症的事實，22.5%的家長不是診斷後即開始對孩子安排康復訓練。

在接受訪問的家庭中，76.3%的家庭母親成為孤獨症孩子的主要照料者。52.4%的家庭有一人放棄工作專門照看孤獨症孩子，大部分是媽媽放棄工作（90.2%）。

ASD患兒家長長期持續承受巨大心理壓力，成為出現心理疾病（抑鬱、焦慮）的高危群體。

事實上，ASD雖然「病因不明，無葯可醫」，但後期康復干預的時機和方法，可以給患者帶來相當不同的預後。一般認為，發現年齡越早，干預越早，效果越明顯，預後則越好。3-6歲為干預的黃金時間段。

一旦確診了ASD，可能還需要開展其他醫學檢查（比如基因檢測、代謝檢查、神經影像學檢查和/或腦電圖），以儘早地識別和治療共病。在一項前瞻性研究中，實驗人員對85例ASD患兒進行了廣泛的病因評估，並在16.5%（14例）患兒中發現了伴隨疾病。

據《藍皮書》，約3/4的ASD患兒精神發育遲滯，約1/4-1/3的患兒合併癲癇，三至七成患者智力低於正常，其感覺統合失調、胃腸道問題、睡眠障礙、飲食問題也多於普通兒童。

不過，由於ASD患兒異質性強，究竟需要干預多久才會出現效果，答案可能是「幾個月後有好轉」，也可能是「好幾年都沒有」。

配套設施的隱憂：每1000多萬人中，才有1位兒童精神科醫生

相對於被推測的患病人數，康復機構和從業人員等社會康復系統也面臨著一系列問題。

北京市孤獨症兒童康復協會副會長、北京大學第六醫院兒童門診主任醫師賈美香接受採訪說：「中國各年齡段孤獨症群體生活狀況堪憂，尤其是很多3歲以前的孤獨症孩子在早期沒有得到診斷」，專業診斷隊伍不足、社會及家長知曉度、疾病羞恥感等因素導致孤獨症早期診斷難以推進。

《財新》指出，國內真正從事精神衛生專業的隊伍人數還不到2萬人，其中精神科醫生可能只佔到1-2%，兒童精神科醫生更是少之又少。

中國殘聯康復部二處處長韓紀斌接受公開採訪時說，「全國能夠診斷自閉症的醫生不超過100人，這是衛計委認可的數字」。

這意味，1000多萬人中才有1位兒童精神科醫生。

「更為嚴峻的是，近40年來一批批孤獨症的孩子已經步入了成年，他們的父母已經年近古稀，逐漸地喪失了照顧的能力，他們願意傾其一生繼續使孩子在托養機構中得到照料和安置，但由於成年孤獨症托養機構嚴重缺失，他們的願望難以實現」，賈美香說。

據中國精神殘疾人及親友協會（簡稱中國精協） 2014年出版的《中國孤獨症家庭需求藍皮書》，中國大部分民辦康復機構，從2003年前後開始才集中湧現。

2009年，中國精協委託中國社會科學院進行調查統計，結果顯示，當時我國各類民辦孤獨症服務機構超過400家，其中2003年以後成立的佔77.4%；近半機構是由家長（特別是孤獨症兒童的媽媽）創辦的。

不確定中的確定性：ASD是一種遺傳疾病，且具備環境因素

現代醫學仍然在不斷探究ASD的致病機制，但暫未有可靠的結論。歷史上，人類對ASD病因的理解也經過了幾個不同節點。

奧地利精神科專家布魯諾?貝特爾海姆（Bruno Bettelheim）提出的「冰箱媽媽」理論曾在20世紀60年代風行一時。此理論將ASD小孩的病因歸咎於「冷漠的教養方式」，但後被證偽——貝特爾海姆在研究中使用了虛假的數據。

「造假」的還有「MMR疫苗導致ASD」學說。1998年，《柳葉刀》刊載Andrew Wakefield博士的論文，認為接種麻風腮三聯疫苗（麻疹、腮腺炎、風疹，Measles Mumps Rubella，MMR）可能與兒童自閉症相關。此文引起軒然大波，並導致MMR疫苗的接種率急劇降低。但是，沒有科學家能重複他的實驗。後被證實兩者之間不存在關聯，CDC認為「證據清楚」，研究也被撤稿。

還有一些理論聲稱，某些疫苗成分（如硫柳汞）也會導致ASD。但世衛組織委託開展的證據審查工作得出結論認為，在疫苗中使用硫柳汞等防腐劑與泛自閉症障礙之間並無關聯。

此外還有說法認為，食物（比如酪蛋白）過敏、自身免疫反應或是營養缺乏導致了ASD，但目前學界對此還沒有共識。

1）儘管現代醫學對ASD的病因了解還很少，遺傳和環境因素已被公認為起重要作用。

每個ASD患兒都不盡相同。每個ASD病例在行為和認知維度上的損傷嚴重程度都具有高度異質性。儘管具有強大的遺傳性病因，已知的遺傳原因占所有病例的不到20%，其中由單個原因引起的不超過2%。

儘管如此，ASD已被證明是高度可遺傳的。最令人信服的證據來自早期的雙胞胎研究：同卵雙胞胎中顯示可高達70%-90%的同病一致率，而在異卵雙胞胎中大大下降（6%-10%）。

有關ASD的遺傳基礎的強有力的證據還來自於單基因疾病，包括脆性X綜合征（FXS）、Rett綜合征和結節性硬化症。這些障礙與5%的ASD病例相關，且顯示出比一般人群顯著更高的ASD發生率。

2）鑒於ASD不遵循典型的孟德爾遺傳，長期以來，學界一直假設ASD是多基因疾病。已知的ASD風險基因超過100個，但是，每個ASD風險基因僅在小於1%ASD病例中出現。

ASD的病因學因素目前包括染色體異常、拷貝數變異（CNV）、小的插入/缺失（indel）、單核苷酸變異（SNV）及其組合。事實上，現在已知的ASD風險基因超過100個，而且預計還有其他幾百個風險基因存在。

現有大量證據表明罕見（＜1%小的等位基因頻率）和新生變異，例如影響特定基因和基因座的拷貝數變異（CNV）是造成ASD的病因之一。

然而，沒有單個基因、SNP或DNA突變可以佔ASD病例的1%-2%以上。有研究指出，一個可能性是數百種遺傳原因仍有待確定，可能涉及基因組的非編碼部分。最近的研究已經開始探索基因組「暗物質」（不直接編碼蛋白的DNA區域），其含有許多類型的基因調節元素，包括非編碼RNA（ncRNA）。然而，這些研究仍然處於嬰兒期。

另一個可能性是，ASD是一種複雜的遺傳疾病，其中一組的10-50個基因與環境因子相關作用導致ASD。

全基因組測序（WGS）對於臨床檢測ASD的相關基因突變是高度有效的技術手段。

目前，ASD的患者已經越來越多地進行臨床遺傳學評估，並且10%的個體具有可識別的遺傳病徵，例如脆性X染色體綜合征。這些致病突變可通過靶基因測序或定量檢測分析來檢測。

3）導致ASD的環境和圍產期因素：環境暴露可能在胎兒發展過程中的重大轉折期內介導了表觀遺傳學改變。

常用抗癲癇葯「丙戊酸鹽」的宮內暴露已被確認是ASD的危險因素。

另外，甲基化譜可能也被環境毒素如砷、鎘、苯以及大氣污染等的暴露改變。如一些研究中所描述的，ASD個體表現出全面的甲基化異常，且這些毒素暴露與此全面的低甲基化水平改變和基因位點上靶向性高甲基化相關。但這些暴露不大可能是ASD的單純病因，遺傳易感區段內表觀遺傳影響可能也起一定作用。

一篇meta分析納入了40項關於圍生期和新生兒期孤獨症危險因素的異質性研究，發現幾乎沒有證據表明任何單一因素可導致ASD。然而，有一些證據表明，一大類危害圍生期和新生兒期健康的情況（例如胎位異常、低出生體重、胎糞吸入等）可能增加ASD發生風險。例如，一項前瞻性研究顯示，低胎齡和低出生體重與ASD發生風險增加有關。一項人群研究顯示，母體代謝性疾病（例如糖尿病、肥胖和高血壓）與後代發生ASD的風險增加有關。

母親的飲食習慣也會影響孩子。ASD發病的高風險時間是出生前、期間或出生後不久，研究發現，母親孕期食用含可卡因和酒精的食物會提高孩子患病風險。母親在圍產期攝入高脂、高糖飲食會對後代的中樞獎賞系統的發育產生不良影響，並使後代更偏向高脂高糖食品。

另外，據UPTODATE，環境因素可能造成「二次打擊」，從而改變已有的ASD易感性遺傳因素。環境暴露的作用似乎取決於暴露的時機和持續時間、毒物的濃度、作用機制以及毒物在中樞神經系統中的分布。

許多因素可以影響ASD疾病風險，其中包括可能會影響甲基化譜變化的因素。比如，一碳單位代謝循環對於為DNA甲基化提供蛋氨酸至關重要。為了減少神經管缺陷的數量，最值得注意的操作是強化和補充葉酸。

葉酸可能具有保護作用，但仍有許多危險因素可能會提升ASD疾病風險，比如雙親的生育年齡越大，可能越增加ASD風險。

隨著父親、母親、甚至祖父母年齡而增加的疾病風險相關聯的機制，很可能包括老齡父母的突變率和遺傳易感性，配子中甲基化的維持也可能起一定作用。

各種各樣的易感基因和染色體異常（2%-3%的ASD病例存在染色體15q11.2和16p11.2的缺失或重複）和ASD有關，但大多數發現要麼沒有成功重複，要麼證實對發病只有輕微影響。雖然人們普遍認為多基因（和環境因素）可能是ASD的病因，但有多少遺傳易感性因素參與其中、並且這些因素如何累積而導致自閉症特定亞型的問題仍然有待解決。

ASD的主流療法是「早期行為干預」。其中，專業的家庭和機構同樣重要

ASD的總體治療原則以早期行為干預為主，藥物只起輔助作用。

醫生可能也會給ASD患者開藥。但用於ASD的藥物治療是完全非特異性的，包括抗精神病、抗抑鬱和抗焦慮藥物。

美國FDA僅批准將利培酮（≥5歲）和阿立哌唑（6-17歲）專門用於治療ASD兒童的易激惹性、自我傷害及攻擊行為。UPTODATE指南提示，如果需要超適應症用藥，則需要醫生與監護人一起，仔細衡量收益和風險。

1）早期行為干預：針對ASD兒童的社交解決方法

目前，ASD唯一的主流治療方法是早期行為干預。其中，ABA（applied behavioral analysis，應用行為分析）是ASD康復中應用最廣泛的一套方法。

ABA是偉大的發現。1987年，在ASD病因未明的情況下，洛瓦斯（Lovaas）即報道用ABA療法成功「治癒」9例ASD兒童，給無數家庭帶去希望。

據洛瓦斯的描述，「ABA是一種能有效建立自閉兒初步社交行為的方法」。這是一個最基本的模式，主要將目標拆解為多個簡易步驟，當ASD孩子出現預期中的結果，就予以獎勵，並多次強化，直到孩子的這個行為被成功塑造。

許多在此基礎上延展的康復療法隨之發展起來。赫爾芬（Helfin）等人將目前ASD的主要康復方法分為以下4類：

  • 以促進人際關係為基礎的療法，包括格林斯潘（Greenspan）建立的地板時光（Floortime）療法、古特施泰因（Gutstein）建立的人際關係發展干預（relationship development intervention, RDI）療法；
  • 以技巧發展為基礎（skill-based）的干預療法，包括圖片交換溝通系統（picture exchange communication system, PECS）、回合試驗教學（discrete trial training, DTT）；
  • 基於生物學的干預療法（physiologically oriented intervention），包括感覺統合訓練、聽覺統合訓練與飲食療法；
  • 綜合的特殊教育方法，包括孤獨症和相關溝通障礙兒童治療與教育（treatment and education of autistic and related communication handicapped children, TEACCH）、應用行為分析（applied behavioral analysis, ABA）等。

美國國家孤獨症研究中心在2009年將目前世界上現存的治療孤獨症的方法分為三類，第一類為已經被實證研究證實有效的方法（主要為ABA），第二類為尚在論證中的方法（比如RDI），第三類為不成熟的方法（比如感覺統合訓練、飲食療法等）。

《藍皮書》指出，所謂「不成熟的方法」，是指缺乏證據表明該方法對ASD的核心癥狀有療效。研究表明，感覺統合療法對於ASD的核心問題（社會能力缺陷和社交障礙、興趣狹窄和刻板行為）沒有顯著療效，但並未指出它不能改善和肢體協調、感覺失調等有關的技能，因此是否在孩子干預計劃中加入感統訓練，應在評估基礎上根據孩子感知覺發展的具體情況來定。

最近幾年，針對ASD兒童的社交解決方法如雨後春筍般湧出。ASD患兒家長、康復干預機構「星寶上學」創始人陳婕認為，「比起前些年大家的關注點僅僅停留在語言和認知上，可謂有了很大進步。不論是專家還是機構老師，都已經意識到了遊戲對於ASD兒童社交能力的不可或缺的作用，像RDI、PCI（遊戲與文化介入）、地板時光、沙盤以及音樂、美術等一系列的藝術治療，歸根結底都與遊戲有關，只是通過不同的媒介產生效果」。

在ASD患兒的康復系統中，特殊教育老師是一個相當重要的角色。與ASD患兒建立密切關係需要特殊的品質，這與我們平常人發展人際關係相當不同。

ASD患兒常常沉浸於重複性的刻板行為，感知不到周圍人的態度意味著什麼，也很難對他人的主觀意圖進行解碼。

在日常的康復教學中，特教老師用長達數周甚至數月的時間，教患兒系鞋帶、拍手，或者對某種指令做出反應。

優秀的專業人員，可以在ASD患兒出現情緒爆發之前，就及時捕捉到令人不安的苗頭，將之扼殺在搖籃里。並在熟練掌握康復方法的基礎上，設法確定每個孩子身上的優勢領域，尤其是他們身上那些對將來的生活舉足輕重的長處。

與之相反的，缺乏培訓的助教可能會成為很大問題，甚至是激惹患兒的源頭。

2）父母的特殊角色：專家比家長更了解孤獨症，但家長比專家更了解自己的孩子

1986年，天寶葛蘭汀（Temple Grandin）出版了她的第一本書《星星的孩子》，這是有史以來首部以第一人稱敘述ASD人士生活歷程的書。

天寶是畜產學學者、暢銷作家、禽畜動物行為顧問，目前任教於科羅拉多州立大學。許多美國和加拿大的牛隻畜牧業設施與處理方式，都是出自天寶的設計。

Temple Grandin

她是知名的高功能ASD患者。在她的敘述中，母親、語言訓練師以及保姆對她的訓練方式，與今天的ABA模式教學法不謀而合。

ASD專家普瑞桑博士認為，「應對ASD最好的方法其實是那些以家庭為中心的方法，幾乎沒有多少例外。家長對自己孩子的理解總是超過任何其他人。而且，在許多年不斷積累起來的無數共同經驗的基礎上，每一個家庭都會形成自己的語言，從而使共同的溝通、理解和支持成為可能。」

在六七月份，河水不多，魚可以在河裡進行繁殖，但是到了十月、十一月份，水量很多，而且水的溫度很低，加上化學成分的影響，三文魚無法在河裡繁殖成功。不過，在不利於繁殖的時間，通過干預改變河水的狀況，三文魚也會存活下去。雖然自閉兒不是在最佳時期到來的人，但也可以成為對社會有用的人。梵高是一個很有天賦的畫家，可他的社交能力也很差。梵高就像是六七月份的三文魚，而自閉兒則是十月、十一月份的三文魚。所以，不要把自閉兒看作是有障礙的人，要把他們看作是區別於一般人的另一類人。

——ABA療法創始人伊瓦爾·洛瓦斯?博士

然而，康復干預究竟需要多久，這是一個誰也說不清楚的問題。

國際上衡量一個ASD兒童是否康復，往往以其是否能夠進入主流社會為標準。而ASD患兒能否融入社會，則是一個社會系統層面的問題。

美國雪城大學教授、教育學家道格拉斯·比克倫（Douglas Biklen）對《三聯》表示，人們談論這個問題時，往往源自病理學角度，但在現實中，「一個特殊學生是會被納入普通班級接受融合教育，還是會被送進一所特殊學校，這個可能性主要取決於當地的孤獨症學生教育政策，而不是任何一種神經功能評估。關於有多少孤獨症人可能發展出極好的替代性溝通能力這一問題……百分比很可能是對環境的一種反映」。

在美國，ASD人士的就業率高達30%，英國也有15%-25%之高。據公開報道，某些ASD患者特別適合從事操作機械、軟體測試和編程方面的工作，或是送貨員、園藝、溫室管理、木工。《這世界唯一的你》中記錄了一位對複雜地鐵線路爛熟於心的ASD患者，從事於地鐵線路諮詢員的工作。

中國尚未有相關的權威統計數據。公開報道中，只有上海市1個名為棟棟的24歲的ASD人士，以圖書管理員身份就職於上海市圖書館。據棟棟的母親介紹，雖然棟棟已經能基本適應工作，也在不斷進步，但仍然需要別人的幫助。

從康復機構、融合機構、福利政策、文化包容性，ASD患者需要的是一個社會性的支持系統。格林克爾教授認為，「自閉症不是疾病，而是一種缺陷……缺陷意味著一個人在某種特定環境中有困難，適應的責任不僅在這個人身上，也在他所生活的社群。如果這個社群懂得寬容，欣賞差異，他們就有更多的機會適應這個世界，並發揮自己的潛能。」

十年間，對ASD的基礎研究進入快速發展。以腸道為干預靶標的方法正在介入ASD患者的治療

由於ASD病因不明，干預效果不一，相當多的醫生和家庭會同時使用補充和替代療法（complementary and alternative medicine, 補充和替代醫學，簡稱CAM）。

ASD的補充和替代療法，通常是指除了早期行為干預之外的療法，包括飲食干預、服用維生素、益生菌、騎馬治療等等，在臨床上使用普遍。

UPTODATE指出， ASD患兒的治療決策應整合臨床專業知識、患者和家庭的價值觀和偏好，以及療效的最佳證據。雖然ASD患兒的家庭經常採用CAM療法，但在對照試驗中證實有效（或無效）或安全的此類療法很少。雖然缺乏高質量的證據，許多ASD家庭仍採用CAM，一些臨床醫生也推薦部分CAM療法。

這類積極使用替代療法的景象，在孤獨症社區中非常常見——孤獨症孩子們的家長抱團討論，關注前沿醫學成果，與醫生一起互相交流新療法是否在自己的孩子身上看見成效，或者成效何時到達了天花板。比如：補充維生素和微量元素法、無麩質無酪蛋白飲食（gluten-free casein-free, GFCF）飲食法。

人體腸道中存在數以萬億計的微生物。將ASD與腸道微生物聯繫在一起，是近年來才發生的事情。十年間，《細胞》、《自然》……各大權威醫學刊物集體承載了科學家們對「人體第二基因組」的研究熱情。

這類研究起始點在於：他們發現，約四分之三的ASD患者同時伴隨胃腸道癥狀。

事實上，美國精神學會指出，迴避性/限制性攝食障礙是ASD患者相當常見的特徵，並且可能持續存在極端和有限的食物偏好。

一些ASD兒童只吃固定的幾種食物（或某幾種顏色的食物），並堅決拒絕飲食方式的改變，挑食嚴重。在出現胃腸道問題時，也往往因為不會表達而被忽視，或出現易激惹狀態。相對於一般兒童，ASD患者感覺統合失調、胃腸道問題、睡眠障礙、飲食問題也更為多發。

2018年發表在《Microbiome》上的一則研究在ASD兒童中聯合使用了GFCF飲食法和益生元。Grimaldi和他的同事在30名ASD兒童身上使用了6周低聚半乳糖，並在其中一組（A組）中去除了酪蛋白和谷蛋白。結果顯示，干預組胃腸道問題隨著干預的時間延長逐漸減少，A組的排便及胃腸脹氣方面有了顯著改善，但未聯合限制性飲食組的腸道微生物多樣性顯著增加。

隨著研究的深入，研究者們還發現，腸道微生物可以影響血腦屏障的通透性。這說明，腸道微生物對人類大腦的影響可能遠遠超過我們的預期。

其影響機制，可能通過血液系統、內分泌系統和神經系統而作用，這一相互關係被稱為「微生物-腸道-大腦軸」（microbiome-gutbrain axis，菌腸腦軸）。

一則研究顯示，36.7%的ASD兒童腸道通透性增加（腸漏），使毒性物質易透過腸道進入血液系統，再透過血腦屏障影響大腦發育。

ASD兒童氧化應激水平升高，能量運輸能力下降、硫酸鹽化作用和解毒能力降低；血液中生物素、谷胱甘肽、紅細胞活性腺苷甲硫氨酸、血尿苷、血ATP、紅細胞NADH、紅細胞 NADPH、血硫酸鹽以及血色氨酸等明顯降低，而氧化應激生物標記物和血谷氨酸水平顯著升高。此外，糞便中的多種短鏈脂肪酸和氨的含量也顯著升高。

綜合來看, 飲食可能通過蛋白質和氨基酸代謝、能量代謝、脂肪酸代謝、氧化還原/甲基化等代謝通路以及腸道微生物對ASD產生影響。

飲食如何對ASD產生影響

十年間，對ASD的基礎研究進入快速發展，聚焦於腸道微生物與ASD的研究正吸引著廣泛注意。在一些案例中，飲食干預不僅能改善ASD患者的營養狀況，還能緩解一些胃腸道癥狀以及睡眠、刻板、自殘、多動和暴躁等異常行為，甚至社交和語言能力等方面也有所好轉。飲食、腸道微生物與ASD的關係，正在成為當前的研究熱點。

知幾未來將結合對腸道微生態前沿成果的一貫追蹤，圍繞飲食、腸道微生物與益生菌著重列舉部分研究成果及案例，總結一些未來可期的干預方式，為各位醫學工作者和ASD家庭提供參考。

1）Cell：脆弱類桿菌改變了ASD小鼠的腸道和行為

2013年，加州理工學院的研究人員首次向人們展示，腸道菌群的改變能夠影響ASD小鼠模型的行為。論文主要作者、生物學教授Sarkis K. Mazmanian表示：「以往人們只將孤獨症看作一種遺傳病或腦部疾病。而我們的研究顯示，腸道菌也可能引起類似ASD的癥狀。」

這一發表於《Cell》的研究指出，在孤獨症小鼠體內，受微生物調節的代謝產物，可以輕鬆進入血液循環，影響小鼠的行為。而益生菌療法能夠對這些代謝產物起作用。

實驗人員用一種病毒類似物，觸發懷孕母鼠的免疫應答，使其後代表現出ASD的主要行為特徵。研究顯示，這些母鼠的後代除了表現出孤獨症癥狀，也同時患有胃腸道疾病。研究人員指出，這些小鼠的腸道發生了泄漏，使代謝產物能夠通過腸道壁進入血液。一些孤獨症患者體內也曾出現這種腸道通透的現象。

研究人員將脆弱類桿菌（Bacteroides fragilis）應用於ASD小鼠後，不僅使發生泄漏的腸道恢復正常，還改變了小鼠的ASD行為——更多的交流、更弱的焦慮感和更少的重複性行為。但不同的ASD患者異質性強，「脆弱類桿菌並不一定對每個人都有用」，Mazmanian說。

2）Cell：羅伊氏乳桿菌（Lactobacillus reuteri）逆轉小鼠社交行為

同樣是《Cell》的一篇研究。2016年，美國貝勒醫學院的研究人員發現，缺乏一種特定的腸道微生物會導致小鼠社交能力不足（而這種社交能力不足與人類ASD癥狀相似）。

經由全基因組測序，證實這種微生物是羅伊氏乳桿菌（Lactobacillus reuteri）。Buffington博士和同事將它添加到受影響的小鼠腸道，小鼠社交行為被逆轉。

另一個有趣的視角是，我們已知催產素在社交行為中發揮關鍵作用，且與人類ASD有關。而羅伊氏乳桿菌也可以促進「融合激素」 催產素（oxytocin）的產生。

3）Scientific Reports：中國ASD患兒腸道微生物群分布

2018年，Mengxiang Zhang團隊發表於《Scientific Reports》上對35例ASD兒童和6例正常兒童的糞便檢測顯示，ASD組的糞便菌群與正常兒童相比：

  • 他們的擬桿菌門/厚壁菌門的比值顯著增加；
  • 薩特氏菌、臭氣桿菌和丁酸亞胺的相對丰度更高，而韋榮氏球菌和鏈球菌的丰度顯著降低；
  • 丁酸和乳酸產生的量減少。

此外，在人類微生物疾病關聯資料庫中，發現ASD與牙周病正相關，與1型糖尿病負相關因此，這些結果表明，基於微生物的疾病分析能夠預測ASD與其他疾病之間新的聯繫，並可能在揭示ASD的發病機制方面發揮作用。

4）Microbiome：腸道微生物群轉移治療（MTT）改善ASD兒童胃腸道癥狀

2017年，《Microbiome》刊登一則研究，亞利桑那州立大學的Dae-Wook Kang博士和同事對18名ASD兒童進行腸道微生物群轉移治療（Microbiota Transfer Therapy，MTT），評估改變腸道微生物群組成後對改善ASD兒童胃腸道疾病以及ASD癥狀的療效。

MTT需要首先進行為期2周的抗生素治療，之後再進行一個相對長期的FMT過程。評估結果顯示，ASD兒童的胃腸道癥狀改善了大約80%，便秘、腹瀉、消化不良和腹痛等癥狀都有著明顯改善，而這種改善在治療結束後依然持續了8周。而且，ASD兒童腸道內總細菌的多樣性及雙歧桿菌屬（Bifidobacterium）、普氏菌屬（Prevotella）和脫硫弧菌屬（Desulfovibrio）細菌的丰度都得到了提升。這種改善也在臨床評估顯示出相似結果。

5）梭菌屬、脫硫弧菌屬、薩特菌屬、短雙歧桿菌或與ASD相關

目前的研究發現，某些腸道微生物的異常可能跟ASD相關。

梭菌屬（Clostridium）細菌可產生神經毒性物質或其前體物質, 一些晚髮型ASD患者（late-onset/regressive autism）腸道菌群明顯紊亂，破傷風梭菌（Clostridium tetani）產生的破傷風毒素異常高，並且梭菌屬和瘤胃球菌屬(Ruminococcus)細菌數量明顯高於對照組。

還有研究發現, ASD患者體內的梭狀芽孢桿菌(Clostridium bolteae)是正常對照組的46倍, 梭狀芽孢桿菌Ⅰ和Ⅺ則分別是正常對照組的9和3.5倍, 並且ASD兒童腸道中的溶組織梭菌（Clostridium histolyticum）比例明顯偏高。

除梭菌外, 脫硫弧菌屬(Desulfovibrio)和薩特菌屬(Sutterella)也可能跟ASD相關。大約50%的ASD兒童腸道中可檢測到脫硫弧菌, 超過50%的伴有胃腸功能障礙的ASD兒童腸道中存在薩特菌，而正常人中幾乎沒有。但目前薩特菌和脫硫弧菌影響ASD的機制仍然不明。

近年來，臨床上陸續存在一些使用益生菌或其代謝產物對ASD兒童進行干預的案例。比如，短雙歧桿菌(Bifidobacterium breve）在一項涉及20名ASD兒童、持續4周的干預中，讓48%的患者腹瀉癥狀明顯減輕，52%的患者便秘癥狀明顯好轉。然而，這些實驗多少存在樣本數量、類型的問題，或是缺少對照組和安慰劑組，暫時還不能充分回答所有問題。

如果你對這些前沿研究感興趣，可以另外下載知幾未來研究院出品的《腸道微生物如何影響自閉症》文獻彙編，查看更多科學家在益生菌與ASD的探索成果：

在知幾未來研究院公眾號（微信ID：zhijiDNA）後台對話框回復「孤獨症報告」，可免費獲取報告全文的PDF版本。

上述這些研究，或許可以部分解釋益生菌介入人類神經發育障礙的基礎。

北京師範大學認知神經科學與國家重點實驗室教授章曉輝表示，「腸胃系統、免疫系統與大腦之間的相互作用，尤其是涉及到神經疾病的發生、發展方面的研究，是近兩年的研究熱點，而外周神經系統參與自閉症等疾病的發生這一結論，已基本獲得了學術界的認可」。

2010年發表的一篇流行病學統計論文揭示，人類母親懷孕期間發生病毒感染，後代ASD的風險增加3倍。這兩者之間的關聯性尚未得到確認，美國德克薩斯西南醫學中心的Craig M. Powell認為，妊娠期的第一個和第二個階段的病毒感染很可能是危險因素。

腸道細菌、免疫系統和大腦發育之間的複雜相互作用，為ASD相關的基礎研究提供了有價值的突破口。如果腸道微生物與ASD的因果性、關聯性在人體中繼續得到更多、更明確地證實，那麼無論是通過簡單的飲食變化還是通過其他的手段，或在孕期就實現早期介入，也不失為降低ASD發生風險的一種可行方法。

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參考資料

[1]Barnett, P J, Maticka-Tyndale E. Qualitative Exploration of Sexual Experiences Among Adults on the Autism Spectrum:Implications for Sex Education.Perspectives on Sexual & Reproductive Health, 2015,47(4): 171-180.

[2]CDC：Community Report from the Autism and Developmental Disabilities Monitoring (ADDM) Network；Community Report on Autism 2018

[3]GEN：Autism and Mom』s Microbiome Could Be Linked

[4]Autism Society of Washington

[5]Dustin Hoffman ruined everything：How an Oscar-winning performance changed autism

[6]Grimaldi R etc., A prebiotic intervention study in children with autism spectrum disorders (ASDs), Microbiome. 2018 Aug 2;6(1):133. doi: 10.1186/s40168-018-0523-3.

[7]AUTISM SPEAKS：Applied Behavior Analysis (ABA)

[8]ICD-11 for Mortality and Morbidity Statistics (2018)

[9]Rutter M. Aetiology of autism: Findings and questions. J Intellect Disabil Res, 2005, 49: 231–238

[10]de Magistris L, Familiari V, Pascotto A, et al. Alterations of the intestinal barrier in patients with autism spectrum disorders and in their first-degree relatives. J Pediatric Gastroenterol Nutr, 2010, 51: 418–424

[11]El-Rashidy, O., El-Baz, F., El-Gendy, Y., Khalaf, R., Reda, D., and Saad, K. (2017). Ketogenic diet versus gluten free casein free diet in autistic children: a case-control study. Metabolic brain disease.

[12]Grimaldi, R, Gibson, GR, Vulevic, J, et al. A prebiotic intervention study in children with autism spectrum disorders (ASDs). Microbiome,2018, 6: 133.

[13]Shelly A. Buffington etc., Microbial Reconstitution Reverses Maternal Diet-Induced Social and Synaptic Deficits in Offspring, Cell, JUNE 16, 2016, DOI:doi.org/10.1016/j.cell.

[14]Dae-Wook Kang, James B. Adams, Ann C. Gregory, et al. Microbiota Transfer Therapy alters gut ecosystem and improves gastrointestinal and autism symptoms: an open-label study[J]. Microbiome, 2017, 5. DOI: 10.1186/s40168-016-0225-7

[15]Elaine Y. Hsiao, Sara W. McBride, Sophia Hsien, Gil Sharon, Embriette R. Hyde, Tyler McCue, Julian A. Codelli, Janet Chow, Sarah E. Reisman, Joseph F. Petrosino, Paul H. Patterson, Sarkis K. Mazmanian Microbiota Modulate Behavioral and Physiological Abnormalities Associated with Neurodevelopmental Disorders. Cell, 05 December 2013; DOI: 10.1016/j.cell.2013.11.024

[16]Adams J, Audhya T, McDonough Means S, et al. Nutritional and metabolic status of children with autism vs. neurotypical children, and the association with autism severity. Nutr Metab, 2011, 8: 1

[17]Adams J, Audhya T, McDonough Means S, et al. Effect of a vitamin/mineral supplement on children and adults with autism. BMC Pediatr, 2011, 11: 1–30

[18]Finegold S M. State of the art; microbiology in health and disease. Intestinal bacterial flora in autism. Anaerobe, 2011, 17: 367–368

[19]Finegold S M, Downes J, Summanen P H. Microbiology of regressive autism. Anaerobe, 2012, 18: 260–262

[20]美國精神醫學學會，張道龍 等譯，《精神障礙診斷與統計手冊》（第五版），2016年5月，北京大學出版社

[21]陶國泰，嬰兒孤獨症的診斷和歸屬問題 [J] . 中華神經精神科雜誌，1982,15( 02 ): 104-107.

段雲峰，吳曉麗，金鋒，《飲食對自閉症的影響研究進展》，2015年6月，《中國科學》雜誌社

[22]中國精神殘疾人及親友協會，《中國孤獨症家庭需求藍皮書》，2014年9月，華夏出版社

[23]普瑞桑（Prizant B. M.），菲爾茲-邁耶（Fields-Meyer T.），陳丹 等譯，《這世界唯一的你：自閉症人士獨特行為背後的真相》，2016年2月，機械工業出版社

[24]陳婕，《蝸牛牽我去散步：自閉症專家媽媽的育兒經》，2016年1月，上海社會學院出版社

[25]賈美香，鮑秀蘭，《孤獨症兒童早期發現》，2014年6月，華夏出版社

[26]郁萬春，《自閉症康教案例研究》，2015年10月，世界圖書出版廣東有限公司

[27]Valerie Hu，孔學君 譯，《自閉症研究前沿：診斷治療新視野》，2017年5月，人民衛生出版社

[28]新華網：新研究發現百餘種與自閉症相關基因

[29]衛生部，《兒童孤獨症診療康復指南》，衛辦醫政發〔2010〕123號

[30]世界衛生組織：關於泛自閉症障礙的常見問題

[31]UPTODATE：兒童和青少年孤獨症譜系障礙：治療概述；臨床特徵；藥物干預；專業術語、流行病學和發病機制；兒童和青少年孤獨症譜系障礙的補充和替代療法；初級保健中的監測與篩查；行為和教育干預；孤獨症與慢性疾病：沒有證據顯示疫苗為促發因素

[32]自閉症醫學進展：麩質在腦部炎症中的作用；生酮飲食與無麩質無酪蛋白飲食對自閉症兒童的作用；中國孤獨症兒童腸道菌群研究益生元與限制性飲食聯合改善自閉症癥狀

[33]《財新》：專家：大量3歲以下孤獨症患兒未被診斷；孤獨症發病率上升 環境毒素增加胎兒患病風險？；自閉症為何居兒童疾病之首？ 美科學家提發病機制新解；數字說：自閉症兒童：無助越久 孤寂越深；報告稱中國自閉症患者可能超過千萬；殘聯官員：中國自閉症診斷醫生不足百人；研究發現：孕期發燒可能增加胎兒患自閉症的幾率；研究揭示孕期炎症導致後代自閉症的觸發機制；記者手記：從自閉症家庭負擔的中美差距想到的

[34]《三聯》：孤獨症：遺傳之謎；孤獨症；自閉症：不一樣的心智

[35]騰訊較真：特朗普說打疫苗會引起自閉症，這是錯誤的

[36]大米和小米：無谷無奶飲食能否拯救自閉症孩子？


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