有报道说新冠病毒变异之后变强了，实际情况是怎样的？
识别SARS-CoV-2的功能性突变病毒株
撰文 | 唐小糖
2020年4月11日，中国台湾和澳大利亚的研究人员在bioRxiv上传了一篇研究，通过分析106个SARS-CoV-2和39个SARS-CoV基因组序列，提供了直接的基因证据，证明SARS-CoV-2的突变率比SARS低。并通过分析揭示了SARS-CoV-2的假定原始状态和早期传播史。此外，经过分析发现，在印度出现的突变体R408I突变位点位于RBD区域，基于已知的RBD和ACE2的复合体晶体结构，这种突变使原来正常的R408部位的氢键消失，侧链也从亲水变疏水，这种改变可能使病毒S蛋白与ACE2的亲和力减弱，影响病毒感染细胞的过程。
这是首次报道的SARS-CoV-2功能性突变体，可能对针对S蛋白设计的疫苗效果产生影响。
原文链接
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.09.034942v1 2020年4月19日，浙江大学李兰娟团队在medRxiv上上传了一篇研究，报道了11种从病人体内分离出的SARS-CoV-2病毒株，这些病毒株至少发现了一种突变。体外实验表明，这些毒株在致病性和病毒载量方面表现出了显著差异，或强或弱，最高变化了270倍。
此外作者还观察到了S蛋白上的多个突变。该结果表明SARS-CoV-2已经出现了功能性突变，对药物和疫苗的研发起到指导作用。
原文链接
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.14.20060160v1
制版人：玉壶
发布于 2020-04-22继续浏览内容
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探戈博士?中国农业大学 生物学博士圆桌收录抗疫知识库 | 不懂不睡近日有报道称，新型冠状病毒SARS-CoV-2已发生突变，其中一些突变体具有更强的感染能力，引起广泛关注和担忧。不过，根据多项研究显示，这一说法只是基于有限数据的一种推测，缺乏有力证据支撑。
相关新闻报道主要基于2020年3月3日中国科学院《国家科学评论》在线发表的一篇研究论文，由北京大学生命科学学院陆剑课题组和中国科学院上海巴斯德研究所崔杰课题组合作完成。研究人员对公布在公共资料库的103个SARS-CoV-2基因组进行分析，从这些基因组发现了149个突变点，其中同义突变（不改变氨基酸）43个，非同义突变（改变氨基酸）83个。同时研究人员还注意到，SARS-CoV-2基因组的第8782位的T-C突变（同义突变）和第28144位的C-T非同义突变的两个突变位点高度连锁，即当第8782位碱基的胸腺嘧啶（T）时，第28144位碱基则是胞嘧啶（C），反之当第8782位碱基的胞嘧啶（C）时，第28144位碱基则是胸腺嘧啶（T）。
根据第28144位对应的氨基酸，可将所分析的103个病毒基因组分为L型和S型两种单倍体，其中L型的28144位对应的氨基酸为亮氨酸（L），占比约70%，S型的28144位对应的氨基酸为丝氨酸（S），占比约为28%。通过与其他冠状病毒比较，研究人员发现S型更古老，L型可能是由S型演化而来。
这两种SARS-CoV-2单倍型也存在显著的地区和时间差异。比如来自武汉患者的病毒中，更古老的S型只占3.7%，而L型占到96.3%，这些病毒基因组测序的时间均在1月7日之前，而武汉以外患者的病毒中，S型比例则显著增加，占到38.4%，L型占61.6%，大多数病毒基因组测序时间均在1月7日后。这表明在早期的传播过程中，作为祖先型的S型几乎完全被L型取代，但随著时间推移，S型的比例又逐渐上升。研究人员推测，L型可能传播能力更强，复制速度更快，因而在疫情爆发早期会在人群中快速扩张，但不断增强的防控措施对L型不利，所以S型频率逐渐上升。
不过，研究人员最后承认，目前的证据并不能确定，S型和L型是疫情爆发之前在动物宿主中发生分离，还是疫情发生后在人体内发生分离，也不能确定L型是否真比S型更具侵略性，因为目前的推测是基于有限而分散的基因组信息作出的，需要更多更全面的病毒基因组序列信息加以证实。
3月2日，中国疾病预防控制中心谭文杰和加州大学洛杉矶分校程根宏等团队合作在预印版平台bioRxiv发表文章，也对SARS-CoV-2基因组突变和重组情况进行了分析。研究人员除了分析公共资料库上的109个SARS-CoV-2基因组之外，还分析了新完成测序的11个病毒基因组信息，他们认为整体突变程度较低，同时也发现了类似突变，并将120个SARS-CoV-2病毒分成G1型和G2型，分别对应上一项研究的S型和L型。谭文杰等人也认为尚不清楚这些突变是发生在疫情爆发之后，还是在动物宿主阶段。另外，G1型和G2型均能在全球范围内快速传播，并不能确定谁更具优势。
这些研究均认为，目前SARS-CoV-2病毒突变率整体偏低，也没有发生重组。目前全球新冠肺炎病例已超过10万，仅凭100多个病毒基因组显然难以真实反映SARS-CoV-2病毒突变的全貌，而且很多国家没有公布相关病毒基因组信息，或者只有少量基因组信息，使得对病毒突变检测结果难以保证准确，因此急需更多国家、更多研究机构共享病毒基因组序列、流行病学数据和临床症状等信息。
近日有报道称，新型冠状病毒SARS-CoV-2已发生突变，其中一些突变体具有更强的感染能力，引起广泛关注和担忧。不过，根据多项研究显示，这一说法只是基于有限数据的一种推测，缺乏有力证据支撑。
相关新闻报道主要基于2020年3月3日中国科学院《国家科学评论》在线发表的一篇研究论文，由北京大学生命科学学院陆剑课题组和中国科学院上海巴斯德研究所崔杰课题组合作完成。研究人员对公布在公共资料库的103个SARS-CoV-2基因组进行分析，从这些基因组发现了149个突变点，其中同义突变（不改变氨基酸）43个，非同义突变（改变氨基酸）83个。同时研究人员还注意到，SARS-CoV-2基因组的第8782位的T-C突变（同义突变）和第28144位的C-T非同义突变的两个突变位点高度连锁，即当第8782位碱基的胸腺嘧啶（T）时，第28144位碱基则是胞嘧啶（C），反之当第8782位碱基的胞嘧啶（C）时，第28144位碱基则是胸腺嘧啶（T）。
根据第28144位对应的氨基酸，可将所分析的103个病毒基因组分为L型和S型两种单倍体，其中L型的28144位对应的氨基酸为亮氨酸（L），占比约70%，S型的28144位对应的氨基酸为丝氨酸（S），占比约为28%。通过与其他冠状病毒比较，研究人员发现S型更古老，L型可能是由S型演化而来。
这两种SARS-CoV-2单倍型也存在显著的地区和时间差异。比如来自武汉患者的病毒中，更古老的S型只占3.7%，而L型占到96.3%，这些病毒基因组测序的时间均在1月7日之前，而武汉以外患者的病毒中，S型比例则显著增加，占到38.4%，L型占61.6%，大多数病毒基因组测序时间均在1月7日后。这表明在早期的传播过程中，作为祖先型的S型几乎完全被L型取代，但随著时间推移，S型的比例又逐渐上升。研究人员推测，L型可能传播能力更强，复制速度更快，因而在疫情爆发早期会在人群中快速扩张，但不断增强的防控措施对L型不利，所以S型频率逐渐上升。
不过，研究人员最后承认，目前的证据并不能确定，S型和L型是疫情爆发之前在动物宿主中发生分离，还是疫情发生后在人体内发生分离，也不能确定L型是否真比S型更具侵略性，因为目前的推测是基于有限而分散的基因组信息作出的，需要更多更全面的病毒基因组序列信息加以证实。
3月2日，中国疾病预防控制中心谭文杰和加州大学洛杉矶分校程根宏等团队合作在预印版平台bioRxiv发表文章，也对SARS-CoV-2基因组突变和重组情况进行了分析。研究人员除了分析公共资料库上的109个SARS-CoV-2基因组之外，还分析了新完成测序的11个病毒基因组信息，他们认为整体突变程度较低，同时也发现了类似突变，并将120个SARS-CoV-2病毒分成G1型和G2型，分别对应上一项研究的S型和L型。谭文杰等人也认为尚不清楚这些突变是发生在疫情爆发之后，还是在动物宿主阶段。另外，G1型和G2型均能在全球范围内快速传播，并不能确定谁更具优势。
这些研究均认为，目前SARS-CoV-2病毒突变率整体偏低，也没有发生重组。目前全球新冠肺炎病例已超过10万，仅凭100多个病毒基因组显然难以真实反映SARS-CoV-2病毒突变的全貌，而且很多国家没有公布相关病毒基因组信息，或者只有少量基因组信息，使得对病毒突变检测结果难以保证准确，因此急需更多国家、更多研究机构共享病毒基因组序列、流行病学数据和临床症状等信息。
大家都不必慌，遗传和变异是生物界不断发生的普遍现象，也是物种形成和生物进化的基础。突变对病毒来说也很普遍的事，是病毒对外界环境变化的适应。
什么是变异？
病毒变异是指由于各种原因使病毒的遗传物质发生改变。病毒的变异主要源于基因组的突变和重组。
基因突变(Genetic mutation)是指基因组中核酸的组成或结构发生改变。病毒复制中的自然突变率为10-3~10-9[1]，各种物理、化学诱变剂都可提高突变率，多种因素可诱发突变。
病毒基因重组(Genetic recombination)是当二种有亲缘关系的不同病毒感染同一宿主细胞时，它们的遗传物质发生交换，结果产生不同于亲代的可遗传的子代。
为什么会产生变异？
病毒的自然突变是不可避免的。病毒由于没有细胞结构，其遗传稳定性易受周围环境的影响。病毒没有独立的生命系统，寄生在活细胞中才能存活。病毒在细胞内繁殖，繁殖过程中核酸容易受到细胞内环境的影响而改变，这就决定了病毒的遗传具有较大的变异性。自然环境、人体免疫对病毒的抵抗以及病毒自身的结构特征都会影响病毒的变异。
变异的病毒与原来的野生型病毒特性不同，会产生病毒毒力、抗原性、温度感受性、化学药物敏感性、宿主范围等方面的改变。此外，DNA病毒相对稳定，而RNA病毒由于没有「纠错」机制，在增殖过程中只求数量不求质量，更容易发生变异。
新冠病毒是不是越来越厉害了？
那么，病毒为什么被报道变异了，它到底变厉害了吗？媒体的报道来源于发表于National Science Review上的一篇论文——「On the origin and continuing evolution of SARS-CoV-2」[2]。事实上，这篇文章仅是一个描述性研究，作者在文中的一些推论被媒体当做「定论」报道出来，有失偏颇。具体是怎么回事呢，我们来看一下这篇文章。
这篇文章由北京大学生命科学学院陆剑课题组和中国科学院上海巴斯德研究所崔杰课题组合作完成。研究人员对资料库中103个SARS-CoV-2样本进行分析，发现了149个突变点。根据第28,144位对应的氨基酸，将103个病毒RNA基因组分为L型（T28,144位于亮氨酸Leu的密码子中）和S型（C28,144位于丝氨酸Ser的密码子中）两种单倍体，其中，L型是主要类型（70％），S型是次要类型（30％）。
进一步研究发现，这两个亚型表现出很大的时间和空间差异。S型是相对更老，更接近蝙蝠来源的冠状病毒。L型病毒由S型病毒进化而来。
按理说，S型病毒应该在人群中传播的时间更久，患病的人数应该更多。但是，现实却并非如此，感染S型病毒的人远远少于感染L亚型病毒的人。因此，研究人员推测，L型侵略性、传染性更强[3]。可以这么理解，S型是年纪大的黑涩会，在社会打拚的久，世故懂分寸，知道怎么不声不响地使坏，黑涩会年纪大了生下了L型这个小坏蛋，青少年虽然没有长者有心机，但是比年纪大的更有活力，于是L型到处乱跑，闯了不少祸。
但我们要认识到这篇论文仅仅是描述性分析，结论需进一步验证，原因如下：
- 研究的病毒株数量太少，结果可能存在偏移。现在全球新冠肺炎的患者已经接近10万，仅仅103个病毒株，远远不能代表整个病毒的整体。
- S型是如何演变成L型是不得而知的。
- 文章的结论仅来自基因序列改变的分析，103个标本中，发现149个突变点，对于有3万多碱基的新冠病毒来说，变化程度并不大。突变后的病毒是否发生变异，还要看其致病性、毒力、传播力等方面的变化，还需进一步严谨验证。
新冠就好像一个虚伪的小人，认识的越久，越让我们尝到苦头，也就越明白它的阴险狡诈之处，你不能说变更坏了，你只是原来不了解他。
最近报道的新冠肺炎合并脑炎[4]、肾损害[5]等，并不是由于病毒变异了，变强了，而是我们对病毒的认识加深了：新冠病毒的一个关键受体——ACE2（血管紧张素转化酶2），这种受体存在于多种人体器官，包括神经系统和骨骼肌，这可能是新冠病毒直接或间接引起神经系统症状的病理机制。ACE2在人体肾脏中也高水平表达，所以肾脏也是新冠病毒主要攻击靶点之一。此外，新冠病毒不是新近发生突变而分化成L和S型，而是这两个突变型在病毒爆发的早期可能就已经存在了。
是不是可以不关注病毒变异？
既然变异在病毒中是普遍存在的，那么我们是不是可以不关注了？
流感病毒，是变异的典型，流感病毒不断变异是导致流行性感冒反复流行的基本因素。流感病毒具有血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA），很容易产生抗原变异。流感毒株不断变异，逃避人体的免疫攻击。钟南山2018年说：「流感至今仍是我们无法预测的威胁。」 HIV也是一种RNA病毒，其遗传多样性与变异有关。这也是迄今为止艾滋病很难攻克的原因之一。
从病毒毒力方面来说，病毒的变异一般会出现两种趋势。第一种是病毒致病力越来越强，这种往往潜伏期短，症状严重，传播力也强，但现代科学可以迅速隔离这种病人控制其传播，在人群传播层面被消灭。第二种是病毒的致病性越来越弱，甚至出现无症状感人者，那么病毒的传播就有可能更为广泛。
此外，发生变异后，不同的新冠病毒的致病特点会有所不同，不同地方的病毒致死率可能不同。分析变异，有助于政府及时采取措施避免更多的人死亡。病毒的变异还有利于追踪病毒传播路径及来源。
新冠病毒发生的突变，对疫苗设计有很大意义，对疫情诊断也很有价值。
不过目前来看，现有的突变并没有影响到药物研发、抗体制备和疫苗制备。
我们应该怎么做？
事实上，隔离和医疗措施把L型的频率降低，明白我们政府采取的防疫策略和治疗措施是完全正确且富有成效的， 况非典后我们有了经验，医疗水平和科学技术又大大进步了呢。新冠病毒即使毒力增强传染性增强也一定会被控制，中国成功的经验就证明这一点。
当年让人闻风丧胆的非典，在政府和医学界的严控下，仅半年就自然消退了，简单的气温升高就能将其弱化。何况非典后我们有了经验，医疗水平和科学技术又大大进步了呢。新冠病毒即使毒力增强传染性增强也一定会被控制，中国成功的经验就证明这一点。
我们要做的，就是做好自身防护 ，不信谣不传谣，积极传播科学的知识。保持对自然的敬畏，远离野生动物。
参考
- ^贾文祥,李明远,徐志凯等. 医学微生物学（8年制第3版）[M]. 北京：人民卫生出版社，（供8年制及7年制「5+3」一体化临床医学等专业用）
- ^Xiaolu Tang, Changcheng Wu, Xiang Li et al. On the origin and continuing evolution of SARS-CoV-2, National Science Review, , nwaa036, https://doi.org/10.1093/nsr/nwaa036
- ^Wu A, et al. Mutations, Recombination and Insertion in the Evolution of 2019-nCoV. bioRxiv. Posted March 02, 2020.
- ^Ling Mao, Mengdie Wang, Shanghai Chen, et al.Neurological Manifestations of Hospitalized Patients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective case series study medRxiv 2020.02.22.20026500;
- ^Anti-2019-nCoV Volunteers, Zhen Li, Ming Wu,et al. Caution on Kidney Dysfunctions of 2019-nCoV Patients. medRxiv 2020.02.08.20021212; doi: https://doi.org/10.1101/2020.02.08.20021212
新冠病毒是单链RNA，因为RNA单链,所以结构不稳定,其中的一些碱基很容易被取代,而DNA双链相对来说比较封闭,不容易被破坏,所以RNA比DNA更易发生突变。
但是突变就一定变强吗？不，这是未知的，它的变化有可能会让它变得更容易杀死，也有可能是变得更具有传染力，但是一般情况下，变异增加一种效果是没有那么容易的，很大程度就是不改变，因为变异到更强是没那么容易的。
Science：新冠病毒D614G突变株系复制能力和传播性更强！
近日，来自美国北卡罗来纳大学、威斯康星大学的研究人员在《Science》上发表了题为「SARS-CoV-2 D614G variant exhibits efficient replication ex vivo and transmission in vivo」的研究成果，其证实了新型冠状病毒D614G突变株比疫情最初流行的病毒复制更快速，更易传播，但并不会导致更严重的疾病，且该突变株仍适用于当前开发的针对原始株系的抗体。研究人员使用包含纳米荧光素酶（nLuc）的SARS-CoV-2的野生型（WT）和D614G突变株系感染了四个易感细胞系，测量了感染后的荧光素酶信号并比较其生长曲线，发现与WT相比，D614G感染力高约3.7至8.2倍，而在其中2个细胞系中的峰值滴度略低。
为了评估D614G变体在人呼吸道中的复制能力，研究人员比较了其在多个人体来源的人鼻黏膜上皮细胞（HNE）、气道上皮细胞（LAE）和小气道上皮细胞（SAE）中的生长动力学，发现与WT相比，D614G病毒的感染复制竞争能力更强，可超出约10倍，且可以在HNE和LAE中高效复制。此外，研究人员还通过扫描和投射电镜及免疫印迹等实验，证明了活病毒中，D614G突变并未导致SARS-CoV-2形态，刺突裂解模式和体外中和反应特性发生明显改变。
为了进一步分析D614G株系在体内的发病机理和体内复制适应性，研究人员利用WT和D614G感染hACE2转基因小鼠和叙利亚仓鼠，检测其病毒滴度和组织病理情况，结果二者处理的小鼠和仓鼠的肺部病变大小和组织学严重程度均无显著差异。使用1：1比例混合的WT和D614G株系感染仓鼠后，检测到在其肺部D614G占据著主要地位，这也说明D614G突变让病毒在动物肺部具有更强的竞争力。
然后研究人员使用两种病毒分别感染8对仓鼠中的各一只，对D614G在空气中的传播速度进行分析，发现暴露于D614G感染组的8只未感染仓鼠中，有5只在第2天就被感染并检测到病毒脱落，而暴露于WT感染组的未感染小鼠则尚未被感染和病毒脱落。这表明，D614G比WT病毒的传输速度要快得多。
D614G变体对当前针对WT而开发的疫苗的功效是否有影响是研究人员关注的另一个问题。其检测了两种病毒株系对25个恢复期的人血清和6个RBD结合单克隆抗体的总体等效敏感性，结果表明D614G突变不会明显改变SARS-CoV-2的中和特性，目前开发的针对WT的疫苗对D614G菌株仍有功效。
该研究的通讯作者Ralph S. Baric表示：「 SARS-CoV-2是一种全新的人类病原体，其在人类中的进化很难预测。而新的变种正在不断出现，我们必须继续追踪和了解这些新突变对疾病严重性，传播，宿主范围和疫苗诱导的免疫力的影响，最大限度地保护公共卫生安全。」
新研究揭示D614G突变增强新冠病毒感染能力新机制
新型冠状病毒SARS-CoV-2导致2019年冠状病毒病（COVID-19），如今仍在全球肆虐。目前流行的SARS-CoV-2中已广泛出现了D614G突变体，并逐渐取代2019年的原始毒株成为主流病毒株，但导致该突变株超强的传播和感染能力的机制并不清楚【1】。
2020年11月17日，孙强研究员与首都医科大学黄红艳教授研究团队合作在Signal Transduction and Targeted Therapy上发表了题为"Bimodular effects of D614G mutation on the spike glycoprotein of SARS-CoV-2 enhance protein processing, membrane fusion, and viral infectivity"的文章【2】。
文章对介导新冠病毒感染的关键分子——刺突蛋白（S蛋白）进行了生物信息学分析，并就D614G突变后病毒的感染能力增强机制进行了系统研究。发现D614G突变可以通过双模态的调控S蛋白三聚体的稳定性来促进病毒的感染。
研究人员首先通过对GISAID EpiCoV资料库中9002个S基因序列进行序列比对，发现D614G是一个突出的突变，约占已发现突变的90%(5583/6253)，位点特异性突变频率&>62%(5583/9002)。同时，三维建模结果显示野生型S蛋白第614位(D614)的天冬氨酸残基与相邻亚基的T859残基可形成氢键并相互作用，而当第614位的D突变成G时，侧链丢失，消除了亚基间的氢键。
进一步研究发现，在未与ACE2受体结合的情况下，G614突变体中三聚体的表达量高于D614野生型；一旦与ACE2受体结合，G614突变体中三聚体的表达量显著降低。表明未与受体结合时，G614突变能够增加病毒粒子上的S-三聚体稳定性，而当与ACE2受体结合时，则促进了S-三聚体的解离，从而增加介导膜融合的S2片段暴露(图1)。在细胞学水平，G614突变对S蛋白稳定性的影响显著增强了病毒颗粒和靶细胞膜的融合，以及对靶细胞的感染（是野生型的3.1~5.6倍）。
本研究首次提出D614G突变增强新冠病毒感染力的双模态调节理论，即「增加游离病毒颗粒表面S-三聚体稳定性，同时促进结合于靶细胞表面病毒S-三聚体的解离」（图2），为D614G突变病毒株的防治提供了新思路。
《细胞》：D614G突变之后的S蛋白表现出更开放构象，更易与ACE2结合
不久前，科学家注意到新冠病毒中的一个特殊的突变D614G，有该突变的毒株不仅迅速成为了目前流行的主流毒株，美国两家顶级研究机构更是证实，这种突变会使新冠病毒的感染能力暴增到未突变毒株的9倍。
9月15日，《细胞》杂志发表了一项新研究，科学家们通过冷冻电镜揭示了新冠病毒D614G突变S蛋白的结构，发现D614G其实反而降低了S蛋白与ACE2的亲和力，但是突变之后的S蛋白表现出了更加开放的构象，更容易与ACE2结合。该论文的研究团队来自Broad研究所、赛默飞世尔科技、再生元制药。
自从新冠病毒出现，科学家们就一直在关注它的进化。根据GISAID截至6月25日的数据，我们已经发现了12379个单核苷酸多态性（SNPs），其中6077个只在资料库中出现过1次，亮相频繁的SNP则只有4个。其中一个就是编码了S蛋白D614G突变的A23403G。
这种突变最早在2020年1月底出现。由于疫情早期缺乏测序数据，现在A23403G的地理起源已经不可考证，更值得关注的是，目前报告的所有数据中，D614G突变占比74%，近期测得的数据更是显示它已经传遍全球。D614G如此大的威力，无疑得益于它更强的感染能力。
研究者用假病毒感染了不同的人类细胞，测得数据显示，D614G突变毒株感染Calu-3人肺上皮细胞的能力增强了6倍，感染Caco-2结肠上皮细胞能力提高了4倍，而对表达外源ACE2和TMPRSS2的HEK-293细胞核SupT1细胞，D614G突变毒株的感染能力更是增长到了未突变毒株的9倍，与之前的研究数据一致。
研究者还用其他哺乳动物细胞进行了测试，比如中华菊头蝠、马来亚穿山甲、家猫、狗，结果显示D614G突变同样可以增加感染性，说明它的作用不是特异针对人类的。
但是，实验数据显示，D614G的存在并不影响到S蛋白的生产、加工以及组装成病毒颗粒。显然它的作用发挥在病毒进入靶细胞期间。
研究者发现，在25℃下，D614G突变S蛋白与ACE2结合速率其实和未突变的差别不大，但是二者的分离速度却快了4倍，从结果来说，D614G突变S蛋白与ACE2的亲和力反而是降低了5.7倍；在37℃下，D614G突变S蛋白与ACE2的结合进一步降低，解离更快，二者亲和力再次下降到之前的1/5。
研究者决定动用低温冷冻电镜（cryo-EM）来彻彻底底地看一看，D614G到底带来了什么改变。
S蛋白在自然情况下结合成三聚体，S蛋白与ACE2结合的关键区域RBD则位于花心。这三片花瓣其实可以独立地展开或闭合。根据此前的研究，想要结合ACE2，开放构象是必须的，因为在封闭构象下，RBD是不能完全暴露的。S蛋白由S1、S2两个亚基组成，D614G位于S1上。
通过冷冻电镜，研究者们发现，原来D614的位置正好在两个原聚体的交界处，它的侧链会与相邻原聚体的T859侧链形成一个氢键。当研究者把D614G的S1亚基与正常封闭构象的S1对比，发现NTD和INT两个原聚体分别向外移动了6 和4 ；与开放构象对比，NTD原聚体也向外移动了3 。
进一步研究的发现就更有趣了。研究者对D614G突变S蛋白的构象和未突变S蛋白的构象进行了分类，发现未突变蛋白基本只有两种构象，全封闭构象和一瓣打开的开放构象；而D614G突变蛋白能够分类成四种构象，从全封闭构象到三瓣「花瓣」全部打开全开放构象。
再看比例，D614G突变中仅有5%的S蛋白是全封闭构象，36%有一个原聚体展开，39%两个原聚体展开，20%则是全开放构象。
幸运的是，研究者们测试了四种针对S蛋白RBD的全人源单克隆抗体，发现这些已经进入临床研究的单抗对D614G和未突变蛋白的中和效力是相似的，也就是说D614G有可能不会影响当前的疫苗研发。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41392-020-00392-4?www.nature.com参考资料：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31229-0#%20?www.cell.com推荐阅读：
