如何看待 Moderna 5 月 18 日宣布其新冠疫苗在早期人体试验中表现超出预期？
其25毫克实验组，在第二剂疫苗后14天时，其体内抗体数与新冠康复患者相近。
相关问题如何看待宫颈癌疫苗发明者Frazer教授认为新冠病毒疫苗可能永远无法问世？
这项研究成果带给我们一些希望。
然而，mRNA疫苗仍有不少未知数，我们需要保持敬畏之心。
mRNA疫苗的一些潜在安全性问题值得我们注意，赶时间的可跳到第三部分。
何为mRNA疫苗
mRNA疫苗是指在体外合成病毒的相关序列mRNA（就像一条生产病毒蛋白质的指令），将mRNA疫苗注射人体，这些mRNA进入人体后被细胞吞噬，细胞内的蛋白质制造工厂便根据mRNA疫苗的指令，制造出病毒的蛋白。制造出来的蛋白质会被机体的免疫系统识别，从而激活机体的免疫系统，最终对病毒产生免疫反应。
其实就是将人体免疫系统预先暴露在病毒的一小部分蛋白质中，使免疫系统做好「战斗」准备。当遇到真正的病毒的时候，机体就会快速响应，及时的杀灭病毒（理论上）。而传统的疫苗是由小剂量或灭活的整个致病生物体或其产生的蛋白质组成，将其导入人体，激发免疫系统作出反应。
此次新冠mRNA疫苗的具体数据
2020年3月19日，Moderna公司启动了mRNA新冠病毒疫苗mRNA-1273在美国的1期临床试验。其目的是检验mRNA-1273的安全性，以及探索可能激发有效免疫反应的疫苗剂量。这项1期临床试验纳入45名年轻、健康的志愿者接受剂量为25微克，100微克或250微克的mRNA疫苗，每组15名志愿者。志愿者将接受两次疫苗接种，之间相隔28天。在接种第二剂疫苗之后的第二周，25微克剂量组的受试者体内与病毒结合的抗体水平达到了康复患者血清抗体的平均水平；100微克剂量组的抗体水平远超康复患者的抗体水平；250微克剂量组的数据尚未获得。
Moderna的疫苗临床数据还显示，有至少8个受试者体内产生了中和抗体，其中四个为25微克剂量组；另外四个为100微克剂量组。换句话说，每组有26.6%的人产生了中和抗体。然而，Moderna没有公布其他受试者人体内中和抗体的水平。中和抗体对于新冠病毒的防御作用仍然不清楚。如果是关键的抗体，这个数据其实并不高。而且，其他受试者到底有无中和抗体，按我的理解，可能是没有或者只有很微量的水平。因此，对于目前这个研究结果，切勿盲目乐观。Moderna的首席医学官Tal Zaks医学博士评论道：「虽然目前的数据还来自早期试验阶段，但表明mRNA-1273疫苗可引发由自然感染引起的免疫反应，其剂量低至25 μg。这些数据证实了我们的信念，即mRNA-1273有潜力预防新冠疾病。」
mRNA疫苗的安全性
mRNA疫苗被认为是一种相对安全的疫苗。mRNA在生产过程中可避免有毒化学物或细胞培养过程中的污染，且不会插入基因突变。
然而，mRNA疫苗注射人体后，仍有一些安全性的问题值得警惕。主要来自mRNA疫苗的人体和动物实验。
第一，注射反应
如2013年10月21日至2016年1月11日之间进行的一项狂犬病mRNA疫苗的研究中，95%的受试者出现了注射部位的不良反应，包括疼痛、血肿、瘙痒、红疹、水肿、皮肤硬化等。78%的患者出现了全身反应，包括发烧、疲劳、寒颤、头痛、呕吐、肌痛和关节痛。
实际上，很多疫苗都可以出现同样的注射反应，因此，需要大家客观对待，不必过于恐慌。
第二，可能引起异常的免疫激活
在动物实验中发现，部分mRNA疫苗可诱发强烈的I型干扰素反应，这种反应一方面与炎症有关，另一方面也提示mRNA疫苗可能导致免疫细胞异常激活，诱发异常的免疫反应。作为风湿免疫科大夫，我想顺便提一下，很多风湿免疫性疾病的产生，与机体产生异常的免疫反应有关，如系统性红斑狼疮、干燥综合征、硬皮病和类风湿关节炎等。
随著技术的进步，mRNA疫苗会进一步成熟，使人体产生异常免疫反应的可能性降到最低限度。
第三，可能增加血管通透性和诱发血栓形成
在接种mRNA疫苗的过程中，血液系统的细胞外出现了接种的mRNA，mRNA可能增加内皮细胞的通透性，导致水肿的发生。细胞外mRNA还可能促进血液凝集和病理性血栓的形成。
这些也是基于理论和动物实验，也仅仅是可能性，在人体内如何，需要更多数据。
到目前为止，大多数利用mRNA诱发免疫反应的工作都集中在癌症领域，肿瘤mRNA被用来帮助人们的免疫系统识别并对特定肿瘤产生的蛋白质做出反应。全球的mRNA疫苗研发集中在BioNTech、CureVac AG和Moderna三家公司。然而，所有研发产品都处于前期研发或临床研究阶段，至今没有一种mRNA疫苗能够真正上市应用。
真正的临床实践经验，少之又少。
因此，mRNA疫苗有很多未知数，我们需要保持敬畏之心。
最后，无论研发哪种新冠疫苗，都希望能够获得可靠、安全、有效的研究成果，早日拯救造福人类。
参考文献：
1. Five things you need to know about: mRNA vaccines
https://horizon-magazine.eu/article/five-things-you-need-know-about-mrna-vaccines.html
2. Pardi N, Hogan MJ, Porter FW, Weissman D. mRNA vaccines - a new era in vaccinology. Nat Rev Drug Discov. 2018;17(4):261‐279. doi:10.1038/nrd.2017.243
3. Alberer M, Gnad-Vogt U, Hong H S, et al. Safety and immunogenicity of a mRNA rabies vaccine in healthy adults: an open-label, non-randomised, prospective, first-in-human phase 1 clinical trial[J]. The Lancet, 2017, 390(10101): 1511-1520.
4. Pepini T, et al. Induction of an IFN-mediated antiviral response by a self-amplifying RNA vaccine: implications for vaccine design. J Immunol. 2017;198:4012–4024.
5. Fischer S, et al. Extracellular RNA mediates endothelial-cell permeability via vascular endothelial growth factor. Blood. 2007;110:2457–2465.
6. Kannemeier C, et al. Extracellular RNA constitutes a natural procoagulant cofactor in blood coagulation. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104:6388–6393.
该疫苗进展
一期
仅有新闻稿，通告了 45 人产生抗体；论文目前已经提交了同行评议静待发布，应该是一个比较好的结果。
Moderna Reports Positive Interim Phase I Results for COVID-19 Vaccine?www.genengnews.com
二期
已经宣布受试者方案：
将评估相隔28天两次接种mRNA-1273疫苗的安全性、反应原性和免疫原性。
计划在两个年龄段为18-55岁的成年人（n = 300）和年龄大于55岁的成年人（n = 300）中招募600名健康参与者。
每位参与者将被分配接种安慰剂、50μg或100μg剂量的疫苗。
在第二次疫苗接种后的12个月内，将对参与者进行随访。
https://investors.modernatx.com/news-releases/news-release-details/moderna-announces-first-participants-each-age-cohort-dosed-phase?investors.modernatx.com
三期预计7月开始对mRNA-1273的研究，约30,000名参与者。
https://investors.modernatx.com/news-releases/news-release-details/moderna-advances-late-stage-development-its-vaccine-mrna-1273?investors.modernatx.com嗯，怎么说呢，这不算出乎意料吧，毕竟ModeRNA又不是第一天开发mRNA疫苗了，基础的技术都很成熟了。一期是大概率能通过的，反而注意点是要在二期，尤其是三期上边。不管是抗体的存在时长还是严重的不良反应以及适应人群这些都是值得关注的。
反正这个消息对医学界或者新冠影响不算大，但是对于资本界的影响可是老大了，他们家这次算是赚翻天了。
5月18日晚，美国生物科技公司Moderna公布了一个「好消息」：它研发的新冠疫苗mRNA-1273经过了I期人体临床试验，试验的数据显示，受试者全部产生抗体，且没有大的不良反应。
新冠疫苗的商业价值不言而喻。受到这一消息影响，随后，其公司股价大涨近20%。当日，欧美股市全线收涨。
尽管疫情的影响正在降低，但它会不会卷土重来仍不好说。主流的意见认为，不排除它成为季节性流行病的可能。但有了新冠疫苗，我们才能变被动为主动。
新冠疫苗的研发成为一场国际竞赛。目前来看，Moderna速度最快，第一个「杀出重围」。
天下武功，唯快不破，对疫苗公司也是同样。国际公认的规则是，第一个得出可用疫苗的公司，能够主导制定该疫苗的行业标准。Moderna自是「风光无限」。
但没过两天，对它的争议却纷沓而至。
「闪电速度」
新冠病毒出现以来，中国科学界可谓「雷霆速度」，今年1月7日，新冠病毒被成功分离，这给全球的下一步研发做了基础。
仅仅6天过后，Moderna和美国国立卫生研究院宣布，完成了新冠病毒疫苗序列的设计。Moderna是一家专注研发mRNA疫苗的公司，是该领域的美国三巨头之一。
1月23日，Moderna宣布开发新冠病毒的mRNA疫苗。很快，在2月7日，第一批疫苗临床测试样本生产出来，离它的设计完成只有25天。
接下来，Moderna继续维持「闪电速度」。3月16日，Moderna宣布，将正式开始I期人体临床试验，将提供有关mRNA-1273的安全性和免疫原性。为此，Moderna招募了45名健康成人志愿者，年纪在18-55岁范围内。
所以，「满打满算」下来，Moderna的I期人体临床试验用了不到两个月时间。
「闪电速度」下出现的Moderna疫苗，表现如何呢？
根据Moderna的说明，受试者被分成三组，每组15人。受试者接受疫苗注射和接种，但剂量不同。低剂量组的为25微克，中剂量组的为100微克，高剂量组的为250微克。
Moderna在5月18日晚公开的数据，包含了中、低剂量组在接受两次注射后的两周（共计43天），以及高剂量组接受一次注射后29天的免疫数据。
看上去，最大的好消息是，45名受试者全部产生了结合抗体。
数据显示，低剂量组在试验第43天时，结合抗体水平与新冠康复者相同。中剂量组成员的结合抗体水平，则大大超过了新冠康复者。截止目前，高剂量组的数据还未出具。
要注意的是，微生物入侵人体后，会刺激产生很多种抗体，但只有部分抗体能迅速识别微生物，并在其入侵人体细胞前将其「消灭」。发挥作用的抗体，叫中和抗体。
Moderna只检测了8个人的中和抗体，他们是中、低剂量组的前4名受试者。数据显示，他们全部产生了中和抗体。
到这为止，Moderna的疫苗可谓相当成功。它能刺激免疫系统，生出消灭新冠病毒的抗体。
另一方面，它的安全性还很不错。低剂量组中，只有1名受试者产生三级红疮反应。中剂量组中，有3名受试者出现发烧、肌肉疼痛、头疼，但能够自愈，不算大的不良反应。
Moderna疫苗的I期数据「近乎完美」。打铁还需趁热，根据Moderna的说明，他们计划招募600名志愿者参加II期试验。今年7月，就可能进行III期人体临床试验。
横向对比来看，Moderna「甩」出了同行一大截。美国时间5月18日，Moderna的股票价格上涨了 19.96%。
Moderna还有将疫苗用在今年的野心。据《纽约时报》报道，Moderna 首席医疗官扎克斯在一次采访中表示，如果临床试验进展顺利，到今年年底或明年年初，mRNA 疫苗可能会被广泛使用。
「作弊」的mRNA疫苗？
Moderna的疫苗为什么这么快？
新冠病毒大流行一开始，社会就在期待疫苗，但科学界多次强调过，疫苗的研发是个长期过程，绝无可能立刻出现。那时，来自科学界的声音认为，要等到疫苗上市，短则一年，长则两年起。
Moderna却打破了常规。
但不仅仅是Moderna打破常规，这一次对新冠病毒的「疫苗狙击战」，各国纷纷亮起绿灯政策。大家都是在「快车道」上竞争。
根据世卫组织统计，目前在全世界范围内，至少有100多家公司正在开发各种新冠疫苗，其中8家研发机构进入了人体临床试验阶段。
Moderna能够「快人一步」，与它主攻的是mRNA疫苗不无关系。而随后来到的争议，大多也是肇始于此。
先说好的一面。mRNA疫苗是一条新的技术路线，而常规疫苗采用的是「重组」或「灭活」的技术，也就是说，常规路线需要确定的病毒株，mRNA疫苗不需要。所以，制作mRNA疫苗，省掉了选择毒株的步骤。
同样的，在常规路线下，选好了毒株，要对毒株产品的安全性严格把握。打个比方说，疫苗的作用原理，是将弱化的病毒「打入」体内，让免疫系统拿它「练手」，以应对可能出现的强大版本的病毒。
那么，我们就要保证，疫苗它一定「弱化了的」，不能让它「打死」受试者。
此外，采用「重组」路线的常规疫苗，一般使用腺病毒为载体。新组成的重组病毒，会不会对人体有新的伤害？这也要把握。
受制于此，常规疫苗一定要有「动物试验」。在保证它的安全前提下，才能进一步接种到人体上。
还是用比喻说明，在重组疫苗中，腺病毒像是个「中间人」，带著我们弱化了的「敌人」进入体内。但我们对这个「中间人」不很了解，要避免他是「谍中谍」，我们就先找了动物来试试它。
mRNA疫苗没这么麻烦，它是生物小分子，是s蛋白的密码。它进入人体后，经过翻译表达出s蛋白，才会对人体进行「侵略」。所以，它在安全性上先天的可靠。
另一方面，我们将mRNA送到体内，一般用的是非病毒载体，比如脂质体纳米粒。也就是说，不再有「善恶不明」的中间人，我们安排了一辆卡车，把mRNA送到体内。「卡车」当然就无所谓好坏，能用就行了。
因此，mRNA疫苗这条路线，「动物试验」不是必要的。
加上新冠疫情「特事特办」的光环，Moderna果然「作了弊」，跳过了动物实验的步骤。可以说，这让它赢在了起跑线上。按照常规路线，动物试验需要一个以上的模型，花费至少半年到一年的时间。
「被选择」的数据
动物试验的不必要，只是在疫情汹涌的前提下成立。事实上，学界对Moderna的做法态度谨慎。
Moderna也有自己的底气：此前，他们已证实了6种针对病毒的预防疫苗，包括甲型H10N8禽流感病毒、H7N9型禽流感病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）、基孔肯亚病毒（CHIKV）、人偏肺病毒和副流感病毒3型（hMPV/PIV3） 和巨细胞病毒（CMV）的I期阳性数据。
换句话说，专注研发mRNA疫苗的Moderna，积攒了造「卡车」的能力。这一次，他们用以前的卡车，换上新的客人——新冠病毒的S蛋白，再进入人体便成了。
mRNA疫苗如此便利，那它会是疫苗研发的未来吗？只能说：「有可能。」
mRNA疫苗研发至今，有十几年时间了，但始终没有一款上市使用的产品。现在的它远未成熟。
原理是简单的，问题出在技术上：一是载体问题，也就是前文说的「卡车」。它必须合适且高效。二是给药方式，因为mRNA药物的递送效率低，需要合适的给药方式，保证mRNA的表达时间足够，同时表达强度足够。
用这种眼光再审视Moderna的疫苗，它还足够好吗？
事实是，它经不起审视。Moderna在5月18日给出的说明，在后续暴露出短板。主要的几个短板是：
1、中和抗体检测太少，只有8个人，样本量小，就不能说明其有效性。业界对Moderna只测8人的做法持怀疑态度，究竟是没测，还是测出的结果不利？
2、没有明确提到抗体滴度。Moderna只是模糊地说，低剂量组成员的抗体水平超过新冠康复者，但众所周知，新冠患者分重症、轻症，甚至还有无症状患者，其体内抗体水平差异很大，没有统一标准。Moderna受试者究竟在哪个标准？
3、没有提到抗体水平在体内的滴度曲线。如前文所说，保证Moderna的表达（时间和强度），是mRNA疫苗的一大难点。Moderna有没有攻克这一难点？目前仍是未知数。
4、Moderna没有将成果写成论文，供同行审议，只是一纸声明。外界质疑其有自吹自擂的嫌疑。
Moderna没理由「喊冤」。专攻mRNA疫苗的它，本应明白这一次的疫苗研发，不仅关乎「救世」于疫情中的责任，还涉及到mRNA疫苗发展中的里程碑式的意义。众多苛刻的眼光对它审视，是理所应当的。
有意思的是，有投资者发现，在Moderna的股价大涨之际，Moderna首席执行官Stephane Bancel却在持续减持公司股票。他被指责是在「圈钱」。
受此影响，Moderna股价在大涨过后，又「跳水式下跌」，主要股指也受到牵累。
面对风波，Moderna方面的负责人回应外界：「有关临床试验的具体数据，将在NIH-NIAID发表的学术论文中详细披露和解释。」
我们期待不久后的学术论文，能够详细地公开Moderna疫苗应用中的效果。回顾全程，Moderna经过了褒奖和批评，但这不会影响mRNA疫苗的前程。它是一条全新的技术路线，相比常规疫苗，它的研发过程快、普适性强、方便产业化，确实是未来的一个方向。
但Moderna的一纸声明，铺垫不出它的未来，需要的是技术层面的突破，以及应用中的详细记录与数据证明，而不是「被选择后」出现的「利好信息」。
现代医学是一个定量的学科，不是躲躲闪闪的语言艺术。当然，任何医学都不该是。
作者 | 南风窗高级记者 向由
编辑 | 董可馨
排版 | 阿丽菜
还记得瑞德西韦的孤例成功，引发宣传，进而成为「神药「的的过程么。
虽然最后的临床实验结果，表明瑞德西韦连「一本」都上不了。
「神药」归凡，但借助疫情危机，瑞德西韦成功从埃博拉的失败里走出来，有了新的市场机遇。
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医药研发，应该严谨科学。
而现实是，不择手段的宣发，从来未曾缺席。
医药是个巨大的市场，公共健康危机，是医药公司造势的最好的机遇。
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这个事件，最大的明显疑问，是数据的缺失。
它仅仅是个官网声明，而不是期刊论文。
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声明中，三个小组志愿者，每组15人，年龄18-55岁。
方案：25微克（两次注射）、100微克（两次注射）和250微克（一次注射）的给药。
其中25微克和100微克测试组中各有4人被检出中和抗体。
声明说，全部产生抗体，但没有具体数据。
而重点宣传的，产生中和抗体的只有8人，年龄分布没有数据，抗体持续时间不明。
声明中将志愿者抗体水平与新冠痊愈患者进行对比。
中国的研究结果，新冠痊愈患者体内的抗体水平差异很大。
声明中用文字比较，而不是数据比较。
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因此，声明公布的数据是不完全的，却「高调」宣布超预期，这更像是「神药」造势，而不是科学结论。
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新冠疫苗具有超级市场前景，在这个前提下，还处在研发中，就争夺造势话语权，难以避免。
这种宣发，往往都是高调引领舆论，然后根据后续实验结果，用不同策略宣发，始终处于舆论焦点。
这就是对话语权的抢占，对市场前景的提前「信用预支」。一旦成功，回报是极巨大的。而即使部分成功，也会有更高的回报。
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我们希望新冠有特效药，希望新冠疫苗能早点研发成功！
可造势也要符合科学，对于数据不完全，却热衷宣传前景的，甚至夸大吹嘘的，都应该特别警惕。
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