MSI和dMMR每年可以指导约 5.8 万 的中国肿瘤患者进行免疫药物治疗。

微卫星不稳定性（Microsatellite Instability, MSI）

微卫星 (Microsatellite) 是遍布于人类基因组中的短串联重复序列, 有单核苷酸、双核苷酸或高位核苷酸的重复，重复次数 10-50 次。与正常细胞相比，肿瘤细胞内的微卫星由于重复单位的插入或缺失而导致微卫星长度的改变，就叫做微卫星不稳定性。大量研究表明，MSI 是由错配修复 (MMR) 基因发生缺陷引起的，与肿瘤的发生密切相关。临床上已将 MSI 作为结直肠癌及其他实体瘤预后和制定辅助治疗方案的重要分子标志物。

对于不同肿瘤，其存在 dMMR/MSI-H 的比率是不同的，具体比例如下图所示：

检测意义 据文献报道，大约 15% 的结直肠癌中存在 MSI-H 现象，与 MSS 特征的结直肠癌相比，其发病机制、预后和对药物的敏感性均不同。在非结直肠癌的实体瘤中，也存在著不同比例的 MSI-H 现象，MSI 状态不同的实体瘤在对 Keytruda（K药免疫治疗PD-1类药物） 响应率方面存在显著性差异。

1. 转移性结直肠癌（mCRC）患者对 PD-1 免疫治疗获益预测 2015 年在新英格兰医学杂志发表的 NCT01876511 研究结果表明，PD-1 单抗治疗对 MSI-H 的 mCRC 表现出高缓解率，因此 Keytruda 单抗治疗 MSI-H 的 mCRC 获得 FDA 突破性疗法认定。右图即是 FDA 批准 Keytruda 治疗 MSI-H 的 mCRC 的临床证据。图中黑线、红线分别代表 MSI-H 和 MSS 的患者，无论是从无进展生存期还是总体生存率来看，同样是接受 Keytruda 治疗的情况下，具有 MSI-H 特征的比具有 MSS(微卫星稳定性) 特征的 mCRC 患者生存期更长。

2. MSI-H 的实体瘤（非结直肠癌）抗 PD-1 免疫治疗获益预测 2017 年，FDA 批准 Keytuda 用于治疗 MSI-H 或 dMMR 的实体瘤患者。这是首款不依照肿瘤来源，而是依照分子标记物进行区分的抗肿瘤疗法，具有里程碑式的意义。在 86 例非结直肠癌患者中，客观缓解率高达 54%，疾病控制率达 72%。 下图表示的是 MSI-H 患者在接受 Keytruda（抗 PD-1 药物）治疗后 20 周肿块大小的变化，很大一部分患者肿块缩小，部分患者缩小的比例为 100%，也就是完全消失；临床数据显示，在结直肠癌中客观缓解率和疾病控制率分别为 52% 和 82%，在非结直肠癌中分别为 54% 和 72%，表明无论是结直肠癌还是其他实体瘤，只要患者具有 MSI-H 的特征，使用 Keytruda 的疗效都非常好，这也是 FDA 批准 Keytruda 治疗 MSI-H 实体瘤患者的根本原因。

3. II 期结直肠癌患者的用药指导和预后预测 下面左图中，黄色和蓝色生存曲线分别代表了只做手术而不化疗的和手术后又使用氟尿嘧啶化疗的 MSI-H II 期结直肠癌患者，从临床结果中，我们能看到 MSI-H II 期结直肠癌患者不能从氟尿嘧啶类单药辅助化疗中获益，反而有更大的副作用。下面右图中，黄色和蓝色生存曲线分别代表了 MSI-H 的和 MSS 的 II 期结直肠癌患者，我们可以看到 MSI-H 可以作为 II 期结直肠癌患者良好预后的分子标记。

dMMR 与肿瘤免疫用药

2017 年 5 月 23 日，FDA 首次批准了 PD-1 抗体药物 Keytruda 用于「dMMR/MSI-H」型实体瘤的治疗，这是首款不依照肿瘤来源，而是依照分子标志物进行区分的抗肿瘤疗法，具有里程碑式的意义。临床试验中 86 例具有 MSI-H 特征的实体瘤患者，客观缓解率高达 54%，疾病控制率达 72%。 当肿瘤细胞中存在 MMR 基因功能缺失（Mis-Match Repair deficiency，简称 dMMR）时，标志肿瘤细胞失去对 DNA 复制错误的修复能力，肿瘤细胞内将积累大量突变，就会伴随出现微卫星不稳定性（MSI）特征。研究表明，肿瘤细胞携带的突变越多，能被患者自身免疫系统特异性识别的新生抗原（neoantigen，正常细胞表面没有新抗原）就越多，免疫系统特异性杀伤肿瘤细胞的概率就越大。但往往免疫系统没有攻击肿瘤细胞的原因在于肿瘤细胞通过 PD-1/PD-L1 这条信号通路抑制了 T 细胞的杀伤作用。Keytruda 是一种 PD-1 单抗，能够阻断 PD-1/PD-L1 这条信号通路，从而解除肿瘤细胞对 T 细胞的抑制作用，若同时肿瘤细胞表面又有大量能被 T 细胞识别的新生抗原，T 细胞就能顺利的杀死肿瘤细胞，达到较好的治疗效果。因此，理论上那些具有 dMMR/MSI-H 型特征的实体瘤患者更能在 Keytruda 解除免疫抑制作用后获益。所以通过肿瘤微卫星不稳定性（MSI）检测区分出 MSI-H 实体瘤患者，具有重大临床意义。PD-1 抗体 dMMR/MSI-H 患者起效作用原理图如下：

针对MSI-H（高度微卫星不稳定）或dMMR(错配修复蛋白缺失）的患者，目前国内正在开展一项临床试验研究项目，一项重组人源化抗PD-1单克隆抗体HX008注射液治疗晚期实体瘤的多中心、开放、II期临床研究。HX008注射液（重组人源化抗PD-1单克隆抗体）是由杭州翰思生物医药有限公司、泰州翰中生物医药有限公司研发的抗肿瘤药物。该药物于2017年08月28日获得国家食品药品监督管理总局的批准进行临床试验，在全国多中心开展，批件号为2017L04642,同时该研究已获得各医院伦理委员会的批准，现在国内招募晚期恶性实瘤受试者123~138人。

如果您符合以下所有条件：

1.18-70岁，EOCG0-1

2.MSI-H或dMMR（微卫星不稳定）的实体瘤（如妇科肿瘤，肺癌，消化道肿瘤等）

3.含铂方案治疗失败或者不能耐受，没有用过PD-1/PD-L1药物治疗

4.有可测量病灶（病灶＞1cm或淋巴结短径＞1.5cm）

5.没有脑转移

提供资料：病理检查报告，CT报告单，出院记录，基因检测报告，MSI或MMR检测，查血单子等

那么您可以报名我们的项目，研究医生会对您进行相关检查，如果您符合该研究的要求，并自愿参加，您将进入到本次临床研究，接受相应剂量组的治疗和随访。

请阅读以下内容，以便于我们进行更有效地沟通：

1.如有意向了解更多，或者想参与临床试验研究项目的患者，可直接私信告知我：(1)请简要描述患者的基本情况，治疗经过；

(2)留下有效联系方式，电话或者微信；

(3)文章评论区是公开的，所以不要留联系方式，以防被他人利用，谢谢。

2.我们会有专职医生在2个工作日内主动与您联系，详细沟通患者的病情，筛选判断是否符合入组条件。（法定假日期间接受私信留言，不定时回复）

3.成功入组之后接受治疗是在全国各地的三甲医院（一般为省会城市、一二线城市的大型综合医院或者肿瘤医院），具体医院根据项目和患者所在城市而定，我们会给患者就近安排研究中心医院。

4.临床试验相关咨询及报名不收取任何费用；

5.临床试验相关的抗癌治疗及检查均为免费；

6.其余非临床试验相关类医疗建议、基因检测、精准医疗分析、病情评估等咨询，本人首页请点击付费咨询，谢谢合作。


推荐阅读：
相关文章