MSI和dMMR每年可以指導約 5.8 萬 的中國腫瘤患者進行免疫藥物治療。

微衛星不穩定性（Microsatellite Instability, MSI）

微衛星 (Microsatellite) 是遍佈於人類基因組中的短串聯重複序列, 有單核苷酸、雙核苷酸或高位核苷酸的重複，重複次數 10-50 次。與正常細胞相比，腫瘤細胞內的微衛星由於重複單位的插入或缺失而導致微衛星長度的改變，就叫做微衛星不穩定性。大量研究表明，MSI 是由錯配修復 (MMR) 基因發生缺陷引起的，與腫瘤的發生密切相關。臨牀上已將 MSI 作為結直腸癌及其他實體瘤預後和制定輔助治療方案的重要分子標誌物。

對於不同腫瘤，其存在 dMMR/MSI-H 的比率是不同的，具體比例如下圖所示：

檢測意義 據文獻報道，大約 15% 的結直腸癌中存在 MSI-H 現象，與 MSS 特徵的結直腸癌相比，其發病機制、預後和對藥物的敏感性均不同。在非結直腸癌的實體瘤中，也存在著不同比例的 MSI-H 現象，MSI 狀態不同的實體瘤在對 Keytruda（K葯免疫治療PD-1類藥物） 響應率方面存在顯著性差異。

1. 轉移性結直腸癌（mCRC）患者對 PD-1 免疫治療獲益預測 2015 年在新英格蘭醫學雜誌發表的 NCT01876511 研究結果表明，PD-1 單抗治療對 MSI-H 的 mCRC 表現出高緩解率，因此 Keytruda 單抗治療 MSI-H 的 mCRC 獲得 FDA 突破性療法認定。右圖即是 FDA 批准 Keytruda 治療 MSI-H 的 mCRC 的臨牀證據。圖中黑線、紅線分別代表 MSI-H 和 MSS 的患者，無論是從無進展生存期還是總體生存率來看，同樣是接受 Keytruda 治療的情況下，具有 MSI-H 特徵的比具有 MSS(微衛星穩定性) 特徵的 mCRC 患者生存期更長。

2. MSI-H 的實體瘤（非結直腸癌）抗 PD-1 免疫治療獲益預測 2017 年，FDA 批准 Keytuda 用於治療 MSI-H 或 dMMR 的實體瘤患者。這是首款不依照腫瘤來源，而是依照分子標記物進行區分的抗腫瘤療法，具有里程碑式的意義。在 86 例非結直腸癌患者中，客觀緩解率高達 54%，疾病控制率達 72%。 下圖表示的是 MSI-H 患者在接受 Keytruda（抗 PD-1 藥物）治療後 20 周腫塊大小的變化，很大一部分患者腫塊縮小，部分患者縮小的比例為 100%，也就是完全消失；臨牀數據顯示，在結直腸癌中客觀緩解率和疾病控制率分別為 52% 和 82%，在非結直腸癌中分別為 54% 和 72%，表明無論是結直腸癌還是其他實體瘤，只要患者具有 MSI-H 的特徵，使用 Keytruda 的療效都非常好，這也是 FDA 批准 Keytruda 治療 MSI-H 實體瘤患者的根本原因。

3. II 期結直腸癌患者的用藥指導和預後預測 下面左圖中，黃色和藍色生存曲線分別代表了只做手術而不化療的和手術後又使用氟尿嘧啶化療的 MSI-H II 期結直腸癌患者，從臨牀結果中，我們能看到 MSI-H II 期結直腸癌患者不能從氟尿嘧啶類單葯輔助化療中獲益，反而有更大的副作用。下面右圖中，黃色和藍色生存曲線分別代表了 MSI-H 的和 MSS 的 II 期結直腸癌患者，我們可以看到 MSI-H 可以作為 II 期結直腸癌患者良好預後的分子標記。

dMMR 與腫瘤免疫用藥

2017 年 5 月 23 日，FDA 首次批准了 PD-1 抗體藥物 Keytruda 用於「dMMR/MSI-H」型實體瘤的治療，這是首款不依照腫瘤來源，而是依照分子標誌物進行區分的抗腫瘤療法，具有里程碑式的意義。臨牀試驗中 86 例具有 MSI-H 特徵的實體瘤患者，客觀緩解率高達 54%，疾病控制率達 72%。 當腫瘤細胞中存在 MMR 基因功能缺失（Mis-Match Repair deficiency，簡稱 dMMR）時，標誌腫瘤細胞失去對 DNA 複製錯誤的修復能力，腫瘤細胞內將積累大量突變，就會伴隨出現微衛星不穩定性（MSI）特徵。研究表明，腫瘤細胞攜帶的突變越多，能被患者自身免疫系統特異性識別的新生抗原（neoantigen，正常細胞表面沒有新抗原）就越多，免疫系統特異性殺傷腫瘤細胞的概率就越大。但往往免疫系統沒有攻擊腫瘤細胞的原因在於腫瘤細胞通過 PD-1/PD-L1 這條信號通路抑制了 T 細胞的殺傷作用。Keytruda 是一種 PD-1 單抗，能夠阻斷 PD-1/PD-L1 這條信號通路，從而解除腫瘤細胞對 T 細胞的抑制作用，若同時腫瘤細胞表面又有大量能被 T 細胞識別的新生抗原，T 細胞就能順利的殺死腫瘤細胞，達到較好的治療效果。因此，理論上那些具有 dMMR/MSI-H 型特徵的實體瘤患者更能在 Keytruda 解除免疫抑制作用後獲益。所以通過腫瘤微衛星不穩定性（MSI）檢測區分出 MSI-H 實體瘤患者，具有重大臨牀意義。PD-1 抗體 dMMR/MSI-H 患者起效作用原理圖如下：

針對MSI-H（高度微衛星不穩定）或dMMR(錯配修復蛋白缺失）的患者，目前國內正在開展一項臨牀試驗研究項目，一項重組人源化抗PD-1單克隆抗體HX008注射液治療晚期實體瘤的多中心、開放、II期臨牀研究。HX008注射液（重組人源化抗PD-1單克隆抗體）是由杭州翰思生物醫藥有限公司、泰州翰中生物醫藥有限公司研發的抗腫瘤藥物。該藥物於2017年08月28日獲得國家食品藥品監督管理總局的批准進行臨牀試驗，在全國多中心開展，批件號為2017L04642,同時該研究已獲得各醫院倫理委員會的批准，現在國內招募晚期惡性實瘤受試者123~138人。

如果您符合以下所有條件：

1.18-70歲，EOCG0-1

2.MSI-H或dMMR（微衛星不穩定）的實體瘤（如婦科腫瘤，肺癌，消化道腫瘤等）

3.含鉑方案治療失敗或者不能耐受，沒有用過PD-1/PD-L1藥物治療

4.有可測量病竈（病竈＞1cm或淋巴結短徑＞1.5cm）

5.沒有腦轉移

提供資料：病理檢查報告，CT報告單，出院記錄，基因檢測報告，MSI或MMR檢測，查血單子等

那麼您可以報名我們的項目，研究醫生會對您進行相關檢查，如果您符合該研究的要求，並自願參加，您將進入到本次臨牀研究，接受相應劑量組的治療和隨訪。

請閱讀以下內容，以便於我們進行更有效地溝通：

1.如有意向瞭解更多，或者想參與臨牀試驗研究項目的患者，可直接私信告知我：(1)請簡要描述患者的基本情況，治療經過；

(2)留下有效聯繫方式，電話或者微信；

(3)文章評論區是公開的，所以不要留聯繫方式，以防被他人利用，謝謝。

2.我們會有專職醫生在2個工作日內主動與您聯繫，詳細溝通患者的病情，篩選判斷是否符合入組條件。（法定假日期間接受私信留言，不定時回復）

3.成功入組之後接受治療是在全國各地的三甲醫院（一般為省會城市、一二線城市的大型綜合醫院或者腫瘤醫院），具體醫院根據項目和患者所在城市而定，我們會給患者就近安排研究中心醫院。

4.臨牀試驗相關諮詢及報名不收取任何費用；

5.臨牀試驗相關的抗癌治療及檢查均為免費；

6.其餘非臨牀試驗相關類醫療建議、基因檢測、精準醫療分析、病情評估等諮詢，本人首頁請點擊付費諮詢，謝謝合作。


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