责编丨迦溆

泛素化/去泛素化是一种动态的蛋白质双向修饰调控系统，在体内由泛素连接酶

（E1-E2-E3）

和去泛素化酶

（DUB）

家族分别负责。与磷酸化/去磷酸化系统类似，通过参与细胞内众多信号通路，泛素化双向修饰决定了很多生理事件的发生发展，被认为是极具潜力的癌症及神经类等疾病的治疗新靶点

【1】

。

去泛素化酶

（DUB）

通过去除蛋白质底物上的泛素链，影响蛋白质的命运。其中，

Ubiquitin Specific Proteinase

（USP）

家族，是数量最多的一类去泛素化酶亚家族。同蛋白激酶类似，由于USP家族成员活性中心空间结构高度相似，USP的选择性抑制剂发现面临巨大挑战。2010年，哈佛大学医学院Finley和King首次在

Nature

上报道了一种小分子IU1，其对前列腺癌、乳腺癌、结肠癌的重要潜在靶点USP14的抑制活性明显优于其他去泛素化酶，显示了其对USP14的高度选择性

【2】

。但是

由于缺乏结构生物学数据，IU1对USP14的选择性抑制机制尚不清楚，严重阻碍了高活性小分子的进一步优化

，本项研究依此展开。

9月25日，中国农业科学院生物技术研究所

梅子青

课题组、清华大学生命科学学院

王佳伟

课题组、清华大学药学院

何伟

课题组以及北京理工大学生命学院

王丰

课题组在

Cell Research

杂志发表题为「

Small molecule inhibitors reveal allosteric regulation of USP14 via steric blockade

」的论文，

揭示小分子化合物IU1选择性抑制去泛素化酶USP14的分子机制， 并基于结构优化出活性增加10倍的小分子IU1-248

。

在这项研究中，研究人员通过解析去泛素化酶USP14催化结构域

（CAT）

和IU1复合物的原子解析度晶体结构

（1.96?）

，本研究揭示了IU1与USP14特异性结合模式。通过系列生物化学与生物物理学实验，验证了

IU1是通过空间阻滞的别构调节方式选择性抑制USP14

。令人惊讶的是，USP14^CAT-IU1结构与先前报道的USP7及其抑制剂的复合物结构比对结果显示，

IU1这种调节方式和USP7别构抑制剂发挥作用机制极为类似

。

左图：USP14^CAT-IU1与USP14^CAT-Ubal结构比对。右图：结构比对中放大IU1结合位置，可以发现IU1结合在距离酶活中心8.3?的位置，通过阻挡底物泛素C末端进入USP14酶活中心来发挥功能。

总的来说，本研究同USP7相关研究一同，

对于进一步优化DUB靶向小分子、开发新药用于癌症的治疗具有重要意义，对发现其他去泛素化酶的抑制剂研究有重要的参考价值。

中国农业科学院生物技术研究所

梅子青

研究员、清华大学生命科学学院

王佳伟

教授、清华大学药学院

何伟

教授以及北京理工大学生命学院

王丰

教授为本文共同通讯作者，

王一苇

、

姜羽宣

、

丁珊

、

李佳旺

为本文的共同第一作者。

参考文献：

1、Cohen, P. & Tcherpakov, M. Will the ubiquitin system furnish as many drug targets as protein kinases?

Cell

143, 686–693 (2010).

2、Lee, B. H. et al. Enhancement of proteasome activity by a small-molecule inhibitor of USP14.

Nature

467, 179–184 (2010).

BioArt，一心

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