二

国际上真实世界研究的发展

自真实世界研究的概念出现以来，在欧洲和北美，研究人员和相关组织陆续开展了一些真实世界研究，进行了大量独立的临床研究实践探索，并逐渐上升至国家宏观政策支持发展的高度。

(一)真实世界研究方法的探索阶段

真实世界研究在设计方法上不尽相同，可以采用观察性设计、横断面设计和队列设计一等，其中以观察性设计为主。

1.观察性设计

由美国马萨诸塞大学医学院于1999年发起的急性冠脉事件全球注册研究(global registy of acute coronary events, GRACE)是一个针对所有急性冠脉事件临床管理和患者结局的多国参与、前瞻性观察性研究。由于对胆碱酯酶抑制剂在临床实践中的应用效果和安全性所知甚少，且尚未开展大型的临床试验比较不同胆碱酯酶抑制剂的疗效，Mseselo等组织了-项真实世界研究，以评价胆碱酯酶抑制剂治疗诊断为轻度至中度阿尔茨海默病的中老年门诊患者的有效性和安全性。

2.横断面设计

Cazoleti L等根据全球哮喘防治创议( global nitaive for asthma,GINA)的指南，在199年至200年期间，针对欧共体呼吸疾病健康调查(europen comai belh sunes, ECRHS) 项目第阶段参与者开展随访性研究， 以评价哮喘在数个欧洲治疗中心的控制情况，并调查其决定和影响因素。

3.队列设计

虽然早期溶栓治疗可以降低ST段擡高心肌梗死( ST- elevation myocardi-al infarction, STEMI) 患者死亡的危险，但是该病的死亡率仍然很高。Gale 等开展的研究利用英国心肌梗死国家监测( myocardial infarction national audit project, MINAP)数据库在真实世界人群中评价STEMI患者院内死亡率的预测因素,所用数据库覆盖了英格兰和威尔士的所有急症医院。Lasalvia和其他研究人员花费了6年时间，评价在一种现代的、 面向社区的精神卫生服务环境下精神疾病患者发生精神病理和社会性失能的纵向变化，并通过使用多波随访设计和一系列综合指标作为假定预测因素来识别在每个临床和社会方面变化的预测因素。

上述真实世界研究的目的主要是为了探究上市后药品或临床干预措施的有效性和安全性。这些研究的结论补充了以往RCT或其他研究在有效性和安全性方面的不足，可以为临床医师和惠者更合理地使用药物提供有用的信息。真实世界研究是临床研究中的一种新理念，在实际实施中，针对具体的研究目标和内容，可以选择不同的设计方法。

(二)国家宏观政策支持发展阶段

2009年8月，比较效益研究(comparative effectiveness research, CER)正式兴起，当时美国以法案形式将CER写入《美国复苏与再投资法案》，并计划投入11亿美元开展CER研究。在美国总统奥巴马签署法案后，美国相关负责机构，如美国国立卫生研究院(National Institutes of Health, NIH)和美国医疗保健研究与质量局( The Agency for Healthcare Research and Quality, AHRQ)立即着手CER的研究计划论证以及实施部署工作。同时，该法案指定美国医学研究所( Institute of Medicine, IOM)设立CER有限发展项目。于是在紧锣密鼓的准备后，2010 年初，《患者保护和可负担医疗法令》指定创立了“可持续CER发展项目办公室”，即患者为中心的医疗结局研究所，旨在确立CER优先发展项目，并促进CER研究方法，强调以患者为中心作为CER发起最为主要的目的。

CER并不是个完全崭新的概念， 它涉及的内容仍然是形成或综合证据，为医疗实践服务。 CER涵盖了所有预防、诊断、 治疗、监测、医疗保健等领城，并着重在于对不同干预措施的利弊进行比较，直接对真实世界里的各种医疗干预措施进行比较，使用各种各样的数据源和策略方法来发现干预措施针对哪类人群有最大的利或弊。CER的目的在于为所有医疗相关人员，包括医生、患者、决策者做出明智的决定，从而将医疗水平从个体和群体水平上进行提升。从本质上讲，CER是真实世界研究的进一步发展，是国家宏观政策支持发展的真实世界研究。

三

真实世界研究在中国的探索和实践

在中国，自从真实世界研究的概念引进以来，极大地引起了研究人员、临床医医师和医药企业的重视，在理论和方法上进行了一些探索，亦开展了基于真实世界理念的临床研究。

有研究者提出建立真实世界的中医临床科研范式，即以人为中心、以数据为导向、以问题为驱动，医疗实践与科学计算交替，从临床中来到临床中去的临床科研一体化的科研范式，认为将临床实践中产生的完整的诊疗信息数据化是开展真实世界临床研究的前提，并提出了一些在真实世界研究过程中保护受试者、进行伦理审查以及提高科学性和伦理性的初步策略。

有研究者通过与随机对照试验对比，总结真实世界研究的特征，讨论运用RCT、真实世界研究开展中医药科研的局限性和优势，总结了真实世界研究与RCT在临床研究目的、纳入和排除标准、样本量、干预情况、评价时间及评价指标、数据采集、管理及统计分析等方面存在差异，认为认为与RCT比较，真实世界研究更契合中医“整体观念”及“辩证论治”的基本特征，有利于保持中医特色，为中医药科研指明新方向。

例如，研究人员开展的缺血性中风发病、诊治和复发影响因素的随访研究，就是一项真实世界研究的具体实施，旨在确立复发早期预警的核心要素及参数，明确缺血性中风复发早期预警评价指标，建立具有病证结合特点的缺血性中风复发早期预警模型，最终有望提高中风复发预测的准确性,为降低缺血性中风人群复发率和病死率提供科学理论依据。

有研究者选取10家医院的医院信息系统数据，通过清理、整合形成海量真实世界研究数据仓库。从数据仓库中提取中成药单品种数据,选取理化检查指标中的血、尿、便常规，血生化检查中的血肌酐、血尿素氮、谷丙转氨酶、谷草转氨酶检查项目作为安全性实验室评价指标，比较用药前后上述指标的异常变化，应用数据挖掘的方法，与未应用该中成药的人群进行对比分析，对上市后中成药的安全性做出评价。该研究为基于真实世界研究数据仓库的上市后中成药安全性再评价提供新的思路与方法。

基于真实世界研究的理念，有研究所开展了参麦注射液、疏血通注射液、苦碟子注射液、灯盏细辛注射液、参附注射液、喜炎平注射液、舒血宁注射液、参芪扶正注射液、注射用丹参多酚酸盐等常用中药的“中药临床安全性监测注册登记研究”，该项目立足国内医疗守际 ，吸纳国际药物安全性研究的先进设计理念与方法，采取现代化研究技术与先进手段，有望为中医的临床安全合理使用提供依据，并未其深入研究提供方向与指导。亦有学者呼吁在风湿病、卒中临床防治领域内推广真实世界研究。

四

中医药领域的真实世界研究

包括中药、针灸、推拿在内的中医药干预措施，来源于有着两千多年历史的丰富临床经验，至今仍在疾病防治中扮演着重要的角色。如何合理地开展临床试验并准确地评价这些中医药干预措施预防和治疗疾病的临床效果和安全性，是一个当前亟待解决的问题，也是中医药自身发展和走向国际所必须解决好的问题。

中医药临床研究主要包括对中医药干预措施(中药、针灸等)有效性和安全性评价两个方面，涉及一系列的关键问题。随机对照试验是评价未上市新药疗效的“金标准”，但在解决基于广泛人群真实医疗实践中的有效性和安全性评价问题上存在不足，这是中医药临床研究所面临的最大困惑

1.有效性评价

有效性评价是中医药临床研究的首要内容，主要包括：

(1) 进一步评价中医药干预措施(中药、针灸等)原有的适应证；

(2)在应用中发现中医药干预措施(中药、针灸等)新的适宜病证，淘达不适宜的病证；

(3)进一步明确并优化中医药干预措施(中药、针灸等)的临床用法、用量和疗程。

(4)研究中医药干预措施(中药、针灸等)和西医治疗措施之间的相互作用，包括相互配伍、合并用药、综合治疗方案等。

此外，由于妊娠或哺乳期妇女、婴幼儿和儿童、老年人及有肝肾疾病患者等人群的特殊性，多数中医药干预措施(中药、针灸等)在上市前的临床研究中将其作为排除病例，使得其在特殊人群中应用的有效性信息严重缺失,临床用药往往根据医生的经验来决定用法、用量和疗程，带有很大的不确定性，无法获得可靠疗效的同时也增大了患者接受治疗的风险。因此，在特殊人群中开展中医药干预措施(中药、针灸等)的有效性评价也是非常重要的。中医药开展RCT的局限性在于中医强调个性化治疗，对疗效的评价注重整体性、复杂性和多重影响，强调脏腑经络的相互关联、患者和环境相互依存的关系，目前难以达到RCT客观、条仟绝对控制等要求，使得中医的特点难以体现于RCT。

2.安全性评价

中医药千预措施(中药、针灸等)的临床安全性研究是中医药临床研究的重要环节，尤其是基于RCT设计的临床安全性研究很难观察到偶发或罕见的、迟发的以及过最用药、长期用药、合并用药等情况下发生的药品不良反应及其影响因素（机体、药品、给药方法、药物相互作用等），尤其对特殊人群（妊娠期、哺乳期、婴幼儿和儿童、老年人、肝肾疾病患者等)应用干预措施(中药、针灸等)所发生不良反应/事件的监测信息基本缺如，不能对中医药干预措施(中药、针灸等)的安全性进行全面的评价。监测中医药干预措施(中药、针灸等)新的或严重的不良反应，以及对上述不良反应/事件相关信息的收集、分析和处理，是中医药干预措施(中药、针灸等)安全性再评价研究需要解决的重要难题。而在中医药干预措施(中药、针灸等)不良反应/事件的因果关系分析中，应充分考虑以下情况:①患者的年龄、体质和生理病理状况；②医生诊断用药时是否正确识别中医证候；③是否存在药品合并使用(包括中药合并使用、中西药合并使用、中药与某些食物、化妆品合并应用等)的情况；④中医药干预措施(中药、针灸等)的使用方法(给药途径、剂量、疗程等)是否符合药品说明书的要求或规范的治疗方案。RCT往往不能提供阐明这些问题相关的数据和结论，我们只能通过开展基于真实世界研究的再评价研究来解决。

开展真实世界研究是个很好的选择，把真实世界研究应用于中医临床试验是一个很好的思路。我们可以通过ERCT来探讨中医药F预措施的效力，并通过PRCT来初步研究中医药干预措施的实际临床效果，利用真实世界研究来深入理解其真实临床效果和安全性。随着越来越多中医临床实践问题需要探索和研究，随着对临床医学研究方法的逐渐深入了解和医疗实践的迫切需要，真实世界研究受到越来越多研究人员的关注。相信真实世界研究将会是中医药临床试验尤其是开展上市后中药再评价研究的一大重要理念。

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