抗癌第一道防線——NK細胞“歷險記”
沒有所謂“藥到病除”，疾病是長期累積的結果。當最初之症狀終於浮現時，大家都期望能夠一針見效，藥到病除，但是在治療過程上卻很少有這種大快人心的療效，正如同入侵的細菌或病毒需要時間來繁殖到足以克服人體的防禦一般，人體的免疫系統也需要時間來突破它們的侵襲。
最好的醫生就在人體內，他就是健康的免疫系統。
盤古開天闢地，人體誕生之初時。在一個名爲“骨髓”的地方，造血幹細胞捏出了它的第一個孩子：免疫細胞。隨着越來越多的免疫細胞的出生，它們根據自己的長相、功能和形態的不同，劃分成了不同的營地。有的叫T細胞、有的叫B細胞、有的則叫NK細胞。
NK細胞全名自然殺傷細胞（Natural Killer cell，NK），NK細胞是人體免疫細胞大家族中的一個重要成員，常年戰鬥在保衛人體健康的第一道防線上，目前應用於非特異性抗腫瘤和抗病毒感染，清除體內壞死細胞及脂肪等垃圾，抗衰老等，尤其在監視和消滅癌細胞的戰場上總是身先士卒，奮勇拼殺，因此被譽爲先天性的免疫核心細胞。
1、初來乍到
NK細胞隨着外周血管一路來到了肝臟。肝臟不愧是國際化大器官，這裏車水馬龍，細胞來細胞往，每天都非常的忙碌。初來乍到的自然殺傷細胞，人生地不熟，根本不知道自己應該做些什麼。正當它愁眉苦臉的時候，卻看到眼前有一個熟悉的人影，這不是自己的雙胞胎弟弟，另一個NK細胞嗎？當初說好了要分開闖蕩，十年後比比誰的成就大，沒想到雙胞胎心有靈犀，它也來到了肝臟。
雖說都是自然殺傷細胞，可這兄弟倆卻長的不一樣，哥哥身上攜帶了CD56dim分子，而弟弟則攜帶了CD56bright分子。
還在骨髓時，哥哥就會發揮細胞毒作用，釋放IL－2受體（IL－2R）讓來惹事的“壞細胞”全身溶解而死，而在哥哥攻打壞細胞的同時，弟弟也沒閒着，它釋放大量的細胞因子，給其他細胞發消息，叫來了一羣免疫細胞來幫哥哥攻打壞細胞。兄弟倆互幫互助，配合默契，讓周圍的壞細胞聞風喪膽。
如今哥倆在異客他鄉重逢，不禁兩眼淚汪汪，噓寒問暖之後，他們一致決定加入警察大隊肝臟支隊，成爲一名保衛肝臟和人體的警察細胞！
2大顯身手
在警察大隊裏的細胞個個都是能人異士，有着一手過人的本領，清除起細菌和壞細胞乾淨利落。讓初來乍到的NK細胞兄弟羨慕不已。爲了能早日實現保衛人體，清除異己細胞的人生目標，NK細胞勤學苦練，又憑藉着與生俱來的天賦：
它不需要提前記住壞細胞的任何特徵或者特異性蛋白分子，也不需要通過別的細胞才能知道壞細胞在哪，憑藉着自己的第六感就能準確找到壞細胞甚至癌細胞，在發現它們的第一時間就能衝出去向壞細胞釋放穿孔素、NK細胞毒因子和TNF細胞毒性顆粒殺死壞細胞。
NK細胞憑藉着這身本領逐漸獲得了領導和前輩們的賞識，也慢慢在警察大隊內小有名氣，還獲得了第一道抗癌防線這樣的稱號。
同時，警察大隊的一把手也注意到了這兩位“新人”，覺得是個抗擊癌症的好苗子，好好培養日後定能成大器。於是便把NK細胞兄弟倆叫了過來，讓它倆跟在自己身邊好好學習，悉心栽培。
隨着NK細胞的業務能力越來越突出，每天需要剿滅的細胞數量也在不斷增加。但是NK細胞只有哥哥和弟弟倆人，每天忙的焦頭爛額也完不成目標。
這個時候，與兄弟倆建立了革命情感的巨噬細胞站了出來，主動幫忙一起消滅壞細胞。當NK細胞發現一羣癌細胞應付不過來時，就會釋放細胞因子，先鎮住癌細胞，同時馬上給巨噬細胞發消息，讓它趕緊過來支援。
同時，再加上與B細胞配合默契，形成了ADCC作用（抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用）。
B細胞找到癌細胞時，就會悄悄的把特異性IgG抗體留在癌細胞身上作爲標記提醒NK細胞，見到這個標記的NK細胞就見一個殺一個。在巨噬細胞和B細胞的幫助下，剿滅的癌細胞數量那是蹭蹭蹭的往上漲。
但人類到了25歲以後，隨着免疫力下降，NK細胞數量也會隨之減少，意味着NK細胞的工作效率也會大大下降，從而就給了癌細胞可乘之機。
1962年Walford提出免疫衰老學說認爲免疫功能的衰退是造成機體衰老的重要因素，隨着年齡的增長，免疫器官老化、免疫細胞及細胞因子降低，機體的免疫功能逐漸減弱，感染性疾病、腫瘤發病率、死亡率逐漸增高。
工作中的免疫力
免疫的衰老還會進一步加速機體的衰老，研究發現，TCR（T細胞受體）多樣性隨年齡增長而降低，適應性免疫細胞功能降低致使對外界的防禦能力相應降低。
通過對不同年齡人羣研究，發現免疫反應能力隨年齡增長而降低。有兩個明顯降低的年齡點：25歲，相比25歲之前會有明顯的下降，65歲，相比65歲之前又是一個顯著的下降。
20歲左右的人與70歲的人體內T細胞數量一樣，但在70歲的人體內，只有一成的T細胞能夠正常運作。
NK細胞，作爲免疫系統的核心部分，是人體內最有價值的先天性免疫細胞。可以抑制細菌和病毒入侵，清除癌變、病變、衰老細胞，具有預防癌症和延緩機體衰老的功效，已被醫學界公認爲“人體的第一道屏障”、血液的清道夫。它就是我們血液的巡警，遊弋在血液中，分佈於全身各器官，一旦發現細菌、病毒和體內病變、癌變、衰老的細胞，便實施免疫攻擊，同時活化其他免疫細胞，共同作戰，殺傷和清除體內有害細胞，實現青春之夢。
未來，臨牀醫師或許可以通過免疫檢查點抑制劑，聯合靶向NK細胞的免疫療法，對當前許多束手無策的腫瘤類型進行治療！
10月1日，2018年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉，美國德克薩斯大學安德森癌症中心免疫學系教授James P. Allison和日本京都大學免疫學系教授本庶佑摘得桂冠。兩位科學家在上世紀90年代初分別發現了兩種抑制T淋巴細胞活化的負向免疫分子CTLA-4和PD-1，開啓了人類使用免疫療法對抗癌症的新紀元。
自2011年CTLA-4阻斷劑抗體Yervoy(ipilimumab)被FDA正式批准以來，已陸續有6款PD-1或PD-L1抑制劑獲批；在中國，也有兩款PD-1抑制劑獲批上市。免疫檢查點抑制劑爲癌症的治療帶來了前所未有的突破，其通過喚醒人體自身的免疫系統，對癌細胞進行攻擊，從而發揮作用。免疫治療已經成爲繼手術、化療、放療之後的第四種治療方式，爲廣大腫瘤患者帶來了新的希望與福音。
儘管CTLA-4與PD-1/PD-L1被公認爲抗癌先鋒，臨牀數據表明，僅20-40%的患者能夠從免疫療法中獲益。近年來，在兩位諾獎科學家研究的基礎上，如何提高免疫抑制劑抗體的有效率成爲免疫學和臨牀專家共同關注的熱點。
去年6月25日，加州大學舊金山分校（UCSF）Krummel教授團隊在著名期刊《Nature Medicine》在線發表的一項研究表明，NK細胞（Nature Killer Cell，自然殺傷細胞）不但可以和T細胞一起殺死腫瘤細胞，還具有和其他免疫細胞交流的能力。研究發現，激活的NK細胞在患者腫瘤中能夠募集SDCs（起刺激作用的樹突狀細胞）並選擇性的向SDCs傳遞細胞因子，從而更好的激活T細胞，使患者對PD-1免疫治療產生更強烈的應答。
無獨有偶，9月10日頂級醫學期刊《Journal of Clinical Investigation》發表了由加州大學伯克利分校科學家的最新研究進展，該研究首次證明，NK細胞具有與T細胞相同的免疫檢查點受體分子，CTLA-4、PD-1/PD-L1等免疫檢查點抑制劑治療不但可以靶向激活T細胞，同樣對NK細胞也產生了作用。在小鼠癌症模型中，即使小鼠體內沒有抗癌T細胞存在，激活的NK細胞同樣可以使其腫瘤縮小，響應免疫檢查點抑制劑治療。
研究解決了一個臨牀上出現已久的謎團，那就是在一些病例中，雖然T細胞看上去並沒有被激活，但是癌細胞對免疫檢查點抑制劑的治療仍舊十分敏感。最新結果證明，這些癌症患者，很可能是體內的NK細胞被激活了！
許多年以來，科學家們一直都認爲免疫檢查點抑制劑是通過靶向針對T細胞而發揮作用。但是這項研究表明，這些免疫檢查點抑制劑同樣也對NK細胞產生了作用！不僅如此，NK細胞對於免疫治療的效果起到了十分重要的影響！
研究人員首先對免疫檢查點抑制劑在各種小鼠癌症模型中的作用進行驗證。他們發現，即使有的小鼠體內沒有抗癌T細胞，但免疫檢查點抑制劑依舊也使其腫瘤縮小，這意味着肯定有其他一些細胞在檢查點抑制劑的作用下產生了響應。
然而，當小鼠的NK細胞耗盡後，免疫檢查點抑制劑的抗癌作用就開始大大降弱！不僅如此，研究人員還發現，NK細胞具有與T細胞相同的免疫檢查點受體分子，這意味着NK細胞能夠直接響應免疫檢查點抑制劑的作用！
NK細胞是除T細胞和B細胞之外的第三類淋巴細胞，不僅是免疫系統的第一道防線，而且在人體的固有免疫以及過繼免疫治療中發揮着重要作用。
與T細胞識別癌細胞上單個異常分子併發起集中攻擊不同，NK細胞在對抗癌症的第一道防線中一直扮演着多面手的角色：不僅是重要的外向性自然防禦細胞，還是體內多種免疫細胞的調節細胞。
醫學上，NK細胞在對抗癌症的第一道防線中扮演關鍵角色。NK細胞有兩方面抗癌作用，一是上述的對腫瘤細胞的直接殺傷，通過釋放後穿孔素和顆粒酶或通過死亡受體殺死腫瘤細胞；二是它通過分泌細胞因子和趨化因子扮演免疫系統的調節細胞角色，激活T細胞等的殺傷作用。
這些特點使NK細胞能在腫瘤免疫治療中大有可爲。目前用於腫瘤免疫治療的NK細胞策略有：體外活化的自體或異體NK細胞治療；聯合NK細胞和單抗藥（如免疫檢查點抑制劑）來誘導抗體特異的細胞毒性；構建CAR-NK細胞免疫療法。
未來，臨牀醫師或許可以通過免疫檢查點抑制劑，聯合靶向NK細胞的免疫療法，對當前許多束手無策的腫瘤類型進行治療！