作用力，尤其是分子間作用力（intermolecularinteraction）在藥物處方前研究中具有重要意義。比如化合物分子的分子間作用力會影響其固態的熔點、沸點、密度等物理性質。同一化合物不同晶型分子間作用力大小的區別是其穩定性不同的主要原因。一般而言，分子間作用力越大，則該晶型越穩定。溶質和溶劑之間的分子間作用力會影響溶劑化效應，從而影響化合物的溶解度、溶出速率等性質。分子間作用力同樣在成鹽和共晶的研究中具有重要意義。分子間作用力是形成共晶的主要因素之一。下圖所示的是Lennard-Jones勢，也稱L-J勢，或6-12勢，最初由John Edward Lennard-Jones於1924年提出，用來描述兩個中性原子（或分子）之間相互作用的模型，是提出的最早的二體勢模型。如圖所示，當兩個物質距離很近的時候，排斥力起主導作用；當它們的距離很遠時，則吸引力起主導作用。在一個特定的距離（equilibrium distance），排斥力與吸引力相等，它們之間吸引力和排斥力剛好抵消（F=0）。

1. 共價鍵

在介紹分子間作用力之前，首先介紹一下構成有機物最基本的化學鍵-共價鍵（covalent bond）。共價鍵，是化學鍵的一種，兩個或多個原子共同使用它們的外層電子，在理想情況下達到電子飽和的狀態，由此組成比較穩定的化學結構叫做共價鍵，或者說共價鍵是原子間通過共用電子對所形成的相互作用。其本質是原子軌道重疊後，高概率地出現在兩個原子核之間的電子與兩個原子核之間的電性作用。

共價鍵包括極性鍵、非極性鍵、配位鍵、單鍵、雙鍵、叄鍵、σ鍵、π鍵等類別。共價鍵組成的化合物有：HCl，CH₄，O₂等。共價鍵是最強的化學鍵，鍵能一般在數百甚至上千kJ/mol。

共價鍵按照極性分，可以分爲極性共價鍵（polarbond）和非極性共價鍵（non-polar bond）。在化合物分子中，不同種原子形成的共價鍵，由於兩個原子吸引電子的能力不同，電子雲偏向吸引電子能力較強的原子一方，因而吸引電子能力較弱的原子一方相對的顯正電性。這樣的共價鍵叫做極性共價鍵，簡稱極性鍵。形成共價鍵時，由於電子雲的偏離程度不同，極性鍵又有“強極性鍵”和“弱極性鍵”之分，但通常兩個不同原子間的成鍵就是極性鍵。共價鍵的極性可用鍵矩進行判斷。共價分子的極性等於分子中所有共價鍵偶極矩的矢量和，所以，由極性共價鍵組成的分子可以是極性分子（氯化氫）也可以是非極性分子（二氧化碳）。由同種元素的原子間形成的共價鍵，叫做非極性共價鍵。同種原子吸引共用電子對的能力相等，成鍵電子對勻稱地分佈在兩核之間，不偏向任何一個原子，成鍵的原子都不顯電性。非極性共價鍵存在於單質中，也存在於某些化合物中，完全由非極性鍵構成的分子一定是非極性分子。但有的非極性分子中含有極性鍵，由於分子的對稱性，極性抵消。

Covalent bonds are the STRONGEST chemical bonds!

2. 非共價鍵

與共價鍵對應的就是非共價鍵（noncovalent bond）。非共價鍵包括離子鍵（Ionic bonding）、金屬鍵（Metallic bonding）和分子間作用力。離子鍵是使陰、陽離子結合成化合物的靜電作用。離子鍵成鍵的條件是有電子的得失。NaCl就是一種最常見的離子化合物，普遍存在於自然界和人體內。金屬鍵是指由於金屬晶體中存在着自由電子，整個金屬晶體的原子（或離子）與自由電子形成化學鍵。這種鍵可以看成由多個原子共用這些自由電子所組成，所以有人把它叫做改性的共價鍵。金屬鍵本質上與共價鍵有類似的地方，只是此時其外層電子的共有化程度遠遠大於共價鍵。這些共有化的電子也稱爲自由電子，自由電子組成所謂的電子雲或電子氣，在點陣的週期場中按量子力學規律運動。而失去了價電子的金屬原子成爲正離子，嵌鑲在這種電子雲中，並依靠與這些共有化的電子的靜電作用而相互結合，這種結合方式就稱爲金屬鍵。例如，鋁原子失去它的最外層的3個價電子，而成爲由原子核和內層電子組成的帶有3個正電荷的鋁離子。由於失去的這些價電子不再固定於某一原子位置，所以，以金屬鍵結合的物質具有很好的導電性能。在外加電壓作用下，這些價電子就會運動，並在閉合迴路中形成電流。金屬鍵沒有方向性，正離子之間改變相對位置並不會破壞電子與正離子間的結合，因而金屬具有良好的塑性。同樣，金屬正離子被另外一種金屬正離子取代也不會破壞結合鍵，這種金屬之間溶解的能力（稱爲固溶）也是金屬的重要特性。此外，金屬導電性、導熱性、緊密排列以及金屬正的電阻溫度係數都直接起因於金屬鍵結合。

所有的非共價鍵都可以認爲是範德華力（van derWaals force）。非共價鍵可以按下圖所示進行分類。非共價鍵包括陰陽離子作用（Cation-Anion）、偶極作用（DipoleInteractions）和色散力（London Forces）。這三種作用力的大小關係爲：色散力<偶極作用<陰陽離子作用。其中偶極作用又可以分爲氫鍵、離子偶極、離子誘導偶極等作用，下文將逐一進行介紹。

分子間作用力的本質是靜電吸引，所以通過組成化合物各元素的電負性（electronegativity）差值可以判斷作用力的類型，如下圖所示。

2.1 陰陽離子作用

離子鍵通過兩個或多個原子或化學基團失去或獲得電子而成爲離子後形成。帶相反電荷的離子之間存在靜電作用，當兩個帶相反電荷的離子靠近時，表現爲相互吸引，而電子和電子、原子核與原子核之間又存在着靜電排斥作用，當靜電吸引與靜電排斥作用達到平衡時，便形成離子鍵。因此，離子鍵是指陰離子，陽離子間通過靜電作用形成的化學鍵。

離子鍵屬於化學鍵，大多數的鹽，由鹼金屬或鹼土金屬形成的鍵，活潑金屬氧化物都有離子鍵。含有離子鍵的化合物稱爲離子化合物。離子鍵與物體的熔沸點和硬度有關。此類化學鍵往往在金屬與非金屬間形成。失去電子的往往是金屬元素的原子，而獲得電子的往往是非金屬元素的原子。帶有相反電荷的離子因電磁力而相互吸引，從而形成化學鍵。離子鍵較氫鍵強，其強度與共價鍵接近。以氯化鈉爲例，在它們形成鹽後，鈉的一個電子轉移給氯，它們各自以離子形式存在，如下圖所示。根據上表，鈉和氯的電負性數值分別爲0.9和3，則他們的差值爲2.1。對照上面的表，它們屬於陰陽離子作用力的範疇。

2.2 偶極相互作用

2.2.1 氫鍵

氫鍵（hydrogen bonding）是最常見的分子間作用力，必須有兩部分組成，即氫鍵給體（HB donor）和氫鍵受體（HB acceptor）。氫鍵可以存在於同種分子間，也可以存在於不同分子間。同時也存在分子內氫鍵（intramolecular hydrogen bonding）。分子內氫鍵由於受環狀結構的限制，X－H…Y往往不能在同一直線上，如下圖所示。

（1）同種分子之間

現以氟化氫HF爲例說明氫鍵的形成。在HF分子中，由於F的電負性（4.0）很大，共用電子對強烈偏向F原子一邊，而H原子核外只有一個電子，其電子雲向F原子偏移的結果，使得它幾乎要呈質子狀態。這個半徑很小、無內層電子的帶部分正電荷的氫原子，使附近另一個HF分子中含有孤電子對並帶部分負電荷的F原子有可能充分靠近它，從而產生靜電吸引作用。這個靜電吸引作用力就是所謂氫鍵。

（2）不同種分子之間

不僅同種分子之間可以存在氫鍵，某些不同種分子之間也可能形成氫鍵。例如 NH₃與H₂O之間：

⑴與電負性很大的原子A 形成強極性鍵的氫原子

⑵較小半徑、較大電負性、含孤電子對、帶有部分負電荷的原子B (F、O、N)

氫鍵的本質: 強極性鍵（A-H）上的氫核, 與電負性很大的、含孤電子對並帶有部分負電荷的原子B之間的靜電引力。

氫鍵的牢固程度——鍵強度也可以用鍵能來表示。粗略而言，氫鍵鍵能是指每拆開單位物質的量的H…Y鍵所需的能量。氫鍵的鍵能一般在42kJ·mol^-1以下，比共價鍵的鍵能小得多。而且，氫鍵的形成和破壞所需的活化能也小，加之其形成的空間條件較易出現，所以在物質不斷運動情況下，氫鍵可以不斷形成和斷裂。

氫鍵形成對物質性質的影響：

氫鍵通常是物質在液態時形成的，但形成後有時也能繼續存在於某些晶態甚至氣態物質之中。例如在氣態、液態和固態的HF中都有氫鍵存在。能夠形成氫鍵的物質是很多的，如水、水合物、氨合物、無機酸和某些有機化合物。氫鍵的存在，影響到物質的很多性質，如熔點、沸點、溶解度等。

（1）熔點、沸點

分子間有氫鍵的物質熔化或氣化時，除了要克服純粹的分子間力外，還必須提高溫度，額外地供應一份能量來破壞分子間的氫鍵，所以這些物質的熔點、沸點比同系列氫化物的熔點、沸點高。分子內生成氫鍵，熔、沸點通常降低。例如有分子內氫鍵的鄰硝基苯酚熔點（45℃）比有分子間氫鍵的間位熔點（96℃）和對位熔點（114℃）都低。

（2）溶解度

在極性溶劑中，如果溶質分子與溶劑分子之間可以形成氫鍵，則溶質的溶解度增大。HF和HN₃在水中的溶解度比較大，就是這個緣故。

（3）粘度

分子間有氫鍵的液體，一般粘度較大。例如甘油、磷酸、濃硫酸等多羥基化合物，由於分子間可形成衆多的氫鍵，這些物質通常爲粘稠狀液體。

（4）密度

液體分子間若形成氫鍵，有可能發生締合現象，例如液態HF，在通常條件下，除了正常簡單的HF分子外，還有通過氫鍵聯繫在一起的複雜分子(HF)n。其中n可以是2，3，4…。這種由若干個簡單分子聯成複雜分子而又不會改變原物質化學性質的現象，稱爲分子締合。分子締合的結果會影響液體的密度。H₂O分子之間也有締合現象。常溫下液態水中除了簡單H₂O分子外，還有(H₂O)₂，(H₂O)₃，…，(H₂O)n等締合分子存在。降低溫度，有利於水分子的締合。溫度降至0℃時，全部水分子結成巨大的締合物——冰。

與氫鍵類似的還有滷鍵（Halogenbond）。滷鍵是由滷原子（路易斯酸）與中性的或者帶負電的路易斯鹼之間形成的非共價相互作用，是一種類似氫鍵的分子間弱相互作用，在分子識別、手性拆分、晶體工程和超分子組裝等很多領域有着廣泛的應用。

2.2.2 偶極作用

偶極相互作用包括離子偶極（Ion-Dipole），離子誘導偶極（Ion-Induced Dipole）和偶極誘導偶極（Dipole-Induced Dipole）。離子偶極相互作用，是指離子與一個極性物質之間的作用（正-負）。如冠醚和鹼金屬離子形成冠醚配合物等，這是最典型的例子。如下圖所示，鎂離子和水之間的作用。當一個離子靠近非極性物質時，會引起分子中電荷的重新分佈，從而產生偶極。同理，一個極性分子靠近非極性分子時，也會引起分子中電荷的重新分佈，從而產生偶極。

2.2.3 陽離子-π作用

陽離子-π作用顧名思義是一種存在於陽離子和芳香性體系之間的相互作用，被認爲是一種新型的分子間相互作用。根據陽離子的不同，可以分爲以下幾種情況：

第一類是簡單無機金屬陽離子如Na⁺、K⁺，Mg²⁺和Ca²⁺和芳香體系之間的作用;

第二類是有機陽離子和芳香體系之間的作用;

第三類是分子中帶部分正電荷的原子（如N—H鍵中的氫原子）與芳香體系之間的作用。

不同金屬陽離子和苯環之間的結合能大小關係如下表所示。隨着原子序數的增大，結合能減小。這是因爲同樣帶一個正電荷，原子序數較小的陽離子半徑較小，所以和苯環的作用距離比較小，所以結合能較大。

2.2.4 π-π堆積

π-π堆積是芳香化合物的一種特殊空間排布，指一種常常發生在芳香環之間的弱相互作用，通常存在於相對富電子和缺電子的兩個分子之間，是一種與氫鍵同樣重要的非共價鍵相互作用。

π-π堆積常見的堆疊方式有兩種：面對面和麪對邊，面對面堆疊又可分爲完全面對面堆疊和部分面對面堆疊。面對邊相互作用可以看作是一個芳環上輕微缺電子的氫原子和另一個芳環上富電子的π電子雲之間形成的弱氫鍵。Hunter等人經過理論計算和實驗驗證指出，π-π堆積作用起源於芳香體系之間不同的符號電子雲之間的吸引，π-π堆積作用機理如下圖所示，一般很少出現完全相對的芳香體系的堆積，因爲會產生強烈的排斥作用。

常見的堆積作用分爲兩種：錯位面對面堆積作用(offset face-to-face)，即F-型堆積，兩個芳香體系基本平行；邊對面堆積作用(edge-to-face)，即T-型堆積，兩個芳香體系互相垂直，有研究認爲後者比前者更爲穩定。最常見的π-π堆積作用就是苯環之間的堆積作用，它們的能量大小約爲1~50 kJ·mol^-1，多數在10 kJ·mol^-1左右和以下。注意這邊所說的芳香體系不僅僅指的是苯環，如下圖所示。

兩個完全平行平面之間的垂直距離一般在0.35 nm左右，心心之間距離爲0.33 ~ 0.40 nm，心心之間的橫向側移距離爲0.13 nm。對於不完全平行的兩個平面，其二面角應該小於20º，距離用一個平面的中心到另一個平面的垂直距離代替。面對面堆積在芳香族化合物共晶中較爲常見，如下圖所示的是三硝基苯和硝基萘共晶中分子的排列情況。形成該共晶的主要驅動力是π-π堆積和氫鍵。從這裏也可以看出，各種分子間作用力不一定是單獨出現，而往往都是兩種或者更多種作用力協同作用。

2.3 色散作用

非極性分子相互靠攏時，它們的瞬時偶極矩之間會產生很弱的吸引力，這種吸引力稱爲色散力（dispersion force）。色散力存在於一切分子之間。

任何一個分子，都存在着瞬間偶極，這種瞬間偶極也會誘導鄰近分子產生瞬間偶極，於是兩個分子可以靠瞬間偶極相互吸引在一起。這種瞬間偶極產生的作用力稱爲色散力。色散力是倫敦（London）於1930年根據近代量子力學方法證明的，由於從量子力學導出的理論公式與光色散公式相似，因此把這種作用稱爲色散力，又叫做倫敦力。

由於分子中電子和原子核不停地運動，非極性分子的電子雲的分佈呈現有漲有落的狀態，從而使它與原子核之間出現瞬時相對位移，產生了瞬時偶極，分子也因而發生變形。分子中電子數愈多、原子數愈多、原子半徑愈大，分子愈易變形。瞬時偶極可使其相鄰的另一非極性分子產生瞬時誘導偶極，且兩個瞬時偶極總採取異極相鄰狀態，這種隨時產生的分子瞬時偶極間的作用力爲色散力。雖然瞬時偶極存在暫短，但異極相鄰狀態卻此起彼伏，不斷重複，因此分子間始終存在着色散力。無疑，色散力不僅存在於非極性分子間，也存在於極性分子間以及極性與非極性分子間。色散力的大小與分子的變形性有關，變形性越強越易被極化，色散力也越強。

鹵素分子物理性質很容易用分子間力作定性地說明：F₂、Cl₂、Br₂、I₂都是非極性分子。隨着分子量增大，原子半徑增大，電子增多，因此色散力增加，分子變形性增加，分子間力增加。所以鹵素分子隨着原子序數的增大，熔、沸點迅速增高，常溫下F₂、Cl₂是氣體，Br₂是液體，而I₂則是固體。不過，HF、H₂O、NH₃三種氫化物的分子量與相應同族氫化物比較明顯地小，但它們的熔、沸點則反常地高，其原因在於這些分子間存在氫鍵。