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世卫组织:新冠病毒「COVID-19」疫苗可能在 18 个月内完成
据路透社消息,世界卫生组织表示,新型冠状病毒「COVID-19」的疫苗可能在 18 个月内完成。
相关问题研究出2020年肺炎疫苗的人/团队,会不会诺贝尔医学奖?
我曾经在全球top 2的流感疫苗公司的开发部门工作过5年,这个问题还是有点发言权的。
2/13更新在文末:最新的访谈,来自美国国家过敏和传染病研究所的所长,提到mRNA疫苗顺利的话只需一年多就可以上市;大家关心的问题:如果病毒变异太快,疫苗还有用吗?中国国内有哪些企业具备mRNA疫苗技术?
题干的两个问题,先回答第二个。
一、18个月后新冠病毒的疫苗才出来的话,为什么仍有必要?难道不是黄花菜都凉了吗?
有必要,而且是非常有必要。
大家的期望: 随著气温和湿度的回升,新冠病毒的传播能力会显著减弱,四五月份疫情大概率会消退,就如2003年的SARS和平时的季节性流感一样。而同为冠状病毒,SARS在来年的冬天除了零星的传播,似乎就此销声匿迹了。
现实是,新冠病毒(SARS-CoV-2)虽然和SARS病毒在生物学上更接近(也即核酸序列),然而新冠病毒的流行病学特征越来越表明它在【流感化】:潜伏期症状不明显(相比SARS的高热),传染率极高(根据最新一篇回顾文献对8866病例的测算 [注1],基本传播数R0=3.77,也即平均每个病患可传染的人数,远超之前的R0估计值2.2),80%以上的患者都是轻症,致死率不高,从而不会过快地杀死宿主——这一切都为新冠病毒成为完美病毒打好了扎实的基础:在人类察觉到它之前,它已经在足够多的人群中扩散。这也就意味著,我们可能不会再有像2003年那样的好运,成功地将SARS控制为单季爆发。新冠病毒很有可能在接下来的每年都会和流感一样,在冬天准时造访人类。
而如果把希望寄托在抗病毒药物上,比如瑞德西韦(Remdesivir),那又未免太小瞧了病毒的威力。我们都知道病毒的变异速度快,而新冠病毒又和流感病毒一样,结构为单链RNA,是变异中的变异王。你或许已经听说,曾经的流感特效药达菲(奥司他韦)已经在很多流感变种上产生耐药性了,甚至2018年末刚出的流感新药巴洛沙韦(baloxavir)都在一年之内就观察到了耐药毒株(详情见病毒学大佬的知乎专栏文章 https://zhuanlan.zhihu.com/p/58124207)。所以,即使瑞德西韦真的验证为抗冠神药,用不了多久就会产生耐药毒株的。
我非常希望以上预测是错误的;我希望新冠病毒因为被防控得好,没法活到第二季。但是我们永远应该做最坏的打算,做最好的准备,才不至于像2020年1月上旬的武汉那样被动狼狈。毕竟,【流感化】了的新冠病毒,即使致死率和流感相当,它的高重症率特点恐怕还是会对医疗系统带来十倍以上的负担。
而抵抗病毒最有效的,正如新晋网红、感染科主任、张文宏教授讲的,永远是人体的免疫系统。而针对冠状病毒强化免疫系统最好的方法,就是打疫苗了。
所以,18个月的疫苗研发生产周期看起来很长,但与可能出现的长期「抗冠」战争一比,这只是万里长征的第一步。
下面进入重点:
二、为什么疫苗研发周期那么长?
熟悉新药开发的人恐怕知道,这个问题问反了,为什么这次疫苗的研发周期那么乐观,才18个月?
研发新药/新疫苗,不等同于开发一个新软体,一两个月、甚至一个晚上就可以搞定,因为新药要经过严格的临床测试,确保其安全性、有效性以及稳定性:一个新上线的游戏如果有bug崩溃了,大不了就是玩家骂骂娘;一个新药如果产生严重的副作用,那就有可能是一个人崩溃了,人命关天。而疫苗的安全要求比新药更甚:因为吃药的人本身就得病了,只要药效大于副作用,可能还是可以接受的;而疫苗是给健康的人注射的,本来没病的,结果注射了疫苗反而得病了,生产厂商不被整垮才怪了(参见长春长生疫苗事件)。
新药/新疫苗的大致研发流程:
研制有效成分:体外试验(in-vitro) -&>动物试验 -&>临床一期(10-20人,验证安全性)-&> 临床二期 (30-100人,验证有效性) -&> 临床三期 (200-500人,大规模、安慰剂对照组、双盲)。这么一圈流程走下来,往往要5-8年,还是一切顺利的情况下。
大规模生产:实验室概念验证(proof-of-concept) -&> 小规模生产/中试 (pilot-scale)-&> 大规模生产,其中包括生产工艺的设计、优化和验证,而生产工艺包括但不限于有效成分的表达(expression)、纯化(purification)、灌装制剂(formulation)和分析测定(analytical testing)。为了生产的药物/疫苗每批都能达到稳定纯度、低杂质、理化性状稳定,这些开发过程一步都不能少。这里还未涉及到开设一条生产线所需要的场地、设备、原料和技术人员。
所幸的是,疫苗开发已经一日千里了,从「远古」的减毒灭活疫苗,到重组蛋白疫苗,再到最前沿的DNA疫苗、mRNA疫苗,研发的第一步已经越来越快了:
采用最传统的野生病毒株减毒、灭活的办法,筛选验证一个低毒而有免疫原性的毒株,最乐观最乐观要三个月,参见李兰娟院士的采访(注2);
而mRNA疫苗的旗手之一Moderna,已经完成临床用的生产批次了,也即中试(pilot scale).「从1月13日确定mRNA疫苗的序列,到2月7日完成临床样品的生产分装,仅用了25天时间「[注3,注4]
为何mRNA疫苗可以这么快?因为它直接跳过了筛选毒株这个环节,甚至跳过了筛选抗原蛋白设计这一环节(针对重组蛋白疫苗),直接选择了信使RNA(mRNA),选择能转录抗原蛋白的那一段序列作为目标导入人体的细胞里,这样只需要很小的剂量,mRNA就能在人体细胞里源源不断地生产和病毒一样的抗原蛋白(具体到新冠病毒,我推测应该是棘突蛋白,spike protein,本身没有毒性),从而诱导人体免疫系统产生应答。又因为是mRNA,一段时间以后它会自行分解,不用担心会整合到人体的染色体上,不会产生致癌性(oncogenicity)。
听上去很简单对不对?为何国内没有什么厂商做呢?
因为技术壁垒高啊。最大的坑在于如何能把mRNA这么大一坨"异物"穿过细胞膜,递送到细胞质里去 [注9]。所以这项技术的核心就在于设计一种能够穿膜的递送机制,比如最主流的方案——脂质纳米粒(lipid nanoparticle, LNP),如下图所示。