這三種單價疫苗的臨牀觀察，都被列入國家「八五」和「九五」攻關課題，由中國預防醫學科學院流研所負責，組織全國衛生防疫站、大學和科研機構進行三期統一觀察。由於疫苗是首次投入使用，人體觀察非常嚴格，一期臨牀觀察首先10人試驗，再擴大到100人、1000人，進而開始1500人的二期臨牀觀察，這一過程長達5年。

　　觀察期過後，證實這三種疫苗在連續8針免疫注射後安全性和防病效果都很好，不會引起嚴重全身反應。三種疫苗都取得新生物製品證書和試生產文號，開始批量生產。

　　朱智勇研製的沙鼠腎細胞Ⅰ型滅活疫苗最早投入使用。他告訴《中國新聞週刊》，疫苗供不應求，總能接到衛生部打來催促生產的電話。根據3萬人的接種觀測，這種疫苗對人羣的保護率達到98%。

　　單價滅活疫苗存在一定侷限性，只能刺激機體產生抗Ⅰ型或Ⅱ型出血熱病毒的免疫力，是應急過渡性疫苗。針次少、抗兩種病毒的雙價出血熱疫苗也很快開始研發。 1996年後，杭長壽成為「九五」國家醫學科技攻關「流行性出血熱傳代細胞多價純化疫苗研究」專題三單位合作牽頭人。 　　當時，國內的三種滅活疫苗採用的是原代細胞或腦組織作為基質的傳統工藝，細胞雜質成份多，操作麻煩，抗體反應水平及陽轉率相對較低，易引起接種副反應。杭長壽利用從美國細胞公司進口的傳代細胞（Vero），研製出了副反應更少的傳代細胞雙價純化滅活疫苗，2001年後有的進入臨牀觀察，並最終批准，實現了老百姓「打一針不得病」的期盼。 　　進入90年代後，隨著流動人口的增加，以及舊城改造搬遷，鼠密度有所增加，流行性出血熱出現向城市發展的趨勢。90年代初期，全國流行性出血熱的總體發病率與80年代後期相對持平，發病人數保持在4至6萬人之間。90年代中期，部分疫區出現了發病率的增長。 　　從90年代後期開始，由於疫苗技術的成熟，發病率呈下降趨勢。到2010年，全國發病人數9526例，死亡118人。2019年1至8月，發病數為6313例，死亡21人。 　　汪誠信認為，流行性出血熱的防控發展到現在的水平，感染風險已降至相當低，再要進步就比較困難了。只需要重點地區的人羣接種疫苗即可。 2018年，王嘉瑞給當年一起共事的天台縣醫院老院長通了電話，老院長告訴他，聽說醫院已經很久沒有收到出血熱患者了。雖然就現在來說，流行性出血熱依舊有散發病例，但不會再引起大規模的恐慌，就是這兩代人努力的結果。1. 新冠肺炎大概率是會持續很久的一段時間。2. 一款疫苗從發明到成熟需要10年左右的時間。ps:疫苗的機制疫苗是將病原微生物（如細菌、立克次氏體、病毒等）及其代謝產物，經過人工減毒、滅活或利用轉基因等方法製成的用於預防傳染病的自動免疫製劑。疫苗保留了病原菌刺激動物體免疫系統的特性。當動物體接觸到這種不具傷害力的病原菌後，免疫系統便會產生一定的保護物質，如免疫激素、活性生理物質、特殊抗體等；當動物再次接觸到這種病原菌時，動物體的免疫系統便會依循其原有的記憶，製造更多的保護物質來阻止病原菌的傷害。

感謝閱讀。

研製疫苗卻絕非易事。在真正上市銷售前，大多數疫苗通常需要數年時間試驗，12~18 個月開發出一款疫苗，已是神速。

美國 Moderna 公司無奈地開始了賭局

通俗地解釋新冠疫苗原理，就是通過製造對人體無害的假病毒，以真病毒的身份、特徵出現，使人體免疫系統產生應激反應，騙取免疫系統生成抗體，在原地守株待兔，當等真的病毒來襲時，抗體精準出擊，將病毒幹掉。

依據製造假病毒方法的不同，新冠疫苗又分為五類：滅活疫苗（如狂犬疫苗、流感疫苗等）、減毒活疫苗（如卡介苗、脊灰疫苗等）、重組蛋白疫苗、重組病毒載體疫苗、核酸疫苗等。

滅活疫苗、減毒活疫苗屬於傳統疫苗；重組新冠疫苗、重組蛋白疫苗、核酸疫苗，是人類利用基因工程技術開闢出的新疫苗，因此也被稱作第二代疫苗技術。

中國陳薇團隊的重組新冠疫苗，是一種以腺病毒為載體的重組疫苗，屬於「重組病毒載體疫苗」。

3 月 16 日，由美國國立衛生研究院資助，Moderna 公司研發的新冠疫苗 mRNA-1273 用於人體臨牀試驗。

mRNA 疫苗是一種新的疫苗種類，目前全球尚無基於 mRNA 技術研發的疫苗獲批上市。此種疫苗屬於核酸疫苗，相對於其他 4 大類疫苗研發速度更快，從產能與生產時間來看，也更容易成為最佳候選疫苗。

mPNA 疫苗的另一優勢在於，只要這個序列的遞送系統得到認可，疫苗本身的基因序列不會引發安全性問題，在新的疫情出現時，所需要的驗證時間可以極大縮短。

這項試驗的第一名志願者是一家小型科技公司的運營經理，43 歲的詹妮弗?哈勒，「我們現在都感到很無助。這對我來說是一個做點什麼的絕佳機會。」哈勒接受媒體採訪時說道。

哈勒是已有兩個十幾歲孩子的母親，孩子們對母親參加這項研究表示全力支持，還認為母親能夠參與試驗「挺酷的」。其他 3 名志願者也將在健康檢測後進行注射。共有 45 名志願者參加此次疫苗試驗，他們將在一個月後接受再次注射。

醫療機構事先對這幾十名志願者進行了篩查，選中的試驗對象都是沒有慢性健康問題、目前沒有患病的人。

研究所精心挑選了一些年齡在 18 歲到 55 歲之間、身體健康的志願者，為他們注射的疫苗會高於其他志願者的劑量，以此來測試接種的強度。

最讓人擔心的是 Moderna 公司跳過了動物試驗程序。Moderna 從未公佈動物模型的數據，就是非常時期寬容地看待倫理挑戰，但流程上的風險不能避而不見。公司首席醫學官 Tal Zaks 乾脆對美國醫藥媒體《STAT》放話，「我不認為用動物模型實驗是臨牀前的關鍵途徑。」這簡直是鴕鳥把頭扎進沙漠裏，而不必看清遠處的狼。

邁克爾?金奇是一名美國病毒專家，他回憶起來：1984 年，美國衛生與公共服務部長瑪格麗特?赫克勒說，2 年內將有一款艾滋病疫苗進入試驗階段。但令人遺憾的是，研究人員從未實現這一目標。

時間已經過去 30 多年，全球因艾滋病死亡的人數超過 3000 萬，但尚沒有一種艾滋病疫苗被批准上市銷售。金奇稱，對於期望明年能用上新冠肺炎疫苗的人來說，艾滋病疫苗的研發過程無疑具有警世意義。他說，「人們想當然地假定新冠肺炎疫苗一定會研發出來，我們需要冷靜對待這一問題。」

在絕大多數公眾看來，疫苗很簡單：讓免疫系統「看到」病毒或病毒的關鍵部分，並記住它們，當真正被感染時可以輕鬆對付它們。與藥物相比，疫苗的價格要低得多，能提供數十年或終生免疫力。

但是，研製疫苗卻絕非易事。在真正上市銷售前，大多數疫苗通常需要數年時間試驗，12~18 個月開發出一款疫苗，這樣的速度太快了。

哪怕利用成熟技術開發的疫苗也會存在副作用，使用範圍可能會因此受限，甚至完全無法投入使用。例如，萊姆病（由扁蝨叮咬而出現麻疹、發燒等癥狀的一種傳染性疾病）疫苗，就因可能誘發關節炎於 2002 年被停止生產。

同花順數據顯示，Moderna 公司近年來始終處於虧損狀態。2019 年年報顯示，該公司 2019 年凈虧損 5.14 億美元，約合 36 億人民幣，同比增加 33%，營收僅為 6020 萬美元，約合 4.21 億元。作為一家專註進行 mRNA 藥物研究的公司，目前尚未有藥品上市銷售，收入主要依靠與政府及私人機構的直接撥款以及合作協議產生的費用。2018 年該公司上市時，曾創下生物科技行業的融資規模記錄，紅杉資本也曾投資該公司。

不管 Moderna 公司試驗新冠疫苗的結果如何，世人都希望它早日成功。

可能有人不禁要問，為什麼要跳過動物實驗，直接人體試驗。這還要從美國的現實情況說起。

題幹分為兩部分，即：

首先，世衛組織稱新冠病毒疫苗可能在 18 個月內完成，為什麼疫苗研發往往需要很長的時間？其次，為什麼都18個月過去了，疫情可能早已撲滅，研發疫苗仍有必要？

先回答為什麼疫苗研發週期特別長

首先是新葯/疫苗研發的常規實驗週期長

疫苗研發和普通藥物研發很類似，無論從醫學倫理角度還是各國的醫療法規角度，新葯/疫苗的研發都要經過漫長的過程。這包括：

1，實驗室階段：體外實驗（in vitro，圖一天藍色部分）、動物實驗（in vivo，圖一灰色部分）證明其安全性和有效性。也就是先用細胞活著活的生物組織樣本進行試驗，發現某種藥物/疫苗的有效性可能。然後利用實驗動物（如小白鼠、豚鼠、豬，甚至恆河猴等）進一步證明其在動物體內的安全性和有效性。同時在這個階段通過反覆試驗發現藥物/疫苗的有效劑量和致死劑量，比如LD50（半數致死量）和ED50（半數有效量）。這些數據將有助於未來開展臨牀試驗指導人體用藥的劑量。

2，臨牀試驗階段：這個階段共分為四期，前三期為藥物上市前的必要過程。

I期臨牀試驗（圖一淺紫色部分）：主要是安全性評價，同時還有一些藥理學的研究內容。一般需要20-30位患者/志願者。這一期需要搞清楚藥物的有效濃度和安全濃度，主要不良反應，藥物在體內的分佈和代謝情況。對於疫苗而言，I期臨牀試驗主要是評價安全性和最低有效濃度。即通過實驗觀察最低多少的濃度可以成功誘導免疫反應。

II期臨牀試驗（圖一紅色部分）：作為有效性的初步評價階段，要求不少於100例患者/志願者。

III期臨牀試驗（圖一橙色部分）：擴大實驗人羣樣本量（不少於300例），對治療/預防作用進行確證性研究。

完成III期臨牀試驗後，該國食葯監局將對實驗結果進行複核，評估藥物/疫苗是否複核上市標準。如果認為可以上市，則在上市後開展IV期臨牀試驗（圖一深紫色部分）。這一期臨牀試驗的受試人羣更大，要超過2000例。考察疫苗在廣泛應用下的疾病預防效果和不良反應。

這些實驗室研究和臨牀研究在重大疫情爆發時可以酌情壓縮精簡部分環節，但是不能直接跳過。

其次是多種不同原理的疫苗，無論哪一種都存在無效或者有害的可能，很可能要推倒重來

目前人類已經在使用的疫苗大致可以這樣劃代：

1，第一代疫苗：包括減毒活疫苗和滅活疫苗。

減毒活疫苗可以這麼理解，就是當某種高傳染性高致病性病毒出現以後，我們在自然界中發現了與其高度同源且致病力極低甚至不致病的病毒株；或者通過實驗室不斷擴增病毒並選育出那些因為自身突變導致致病力顯著下降的毒株，從而製成減毒活疫苗。例如愛德華·詹納發現牛奶廠擠奶女工手部感染了牛痘，從而獲得了對天花的免疫力。進而將牛痘提取物（包含活的牛痘病毒）接種給兒童，成功使其獲得了對天花的免疫力，這其實就是一種減毒活疫苗。另外我國長期使用的脊髓灰質炎糖丸疫苗也是一種減毒活疫苗。

減毒活疫苗的優點：由於是活疫苗，所以接種後能持續刺激機體產生體液免疫和細胞免疫應答，免疫效果較好，而且作用時間長。另外因為是活的病毒/細菌，所以可以直接誘導產生免疫應答，不需要佐劑，也不需要對抗原蛋白進行提純。所以總結起來就是效果好、工藝簡單。

減毒活疫苗的缺點：毒力減弱的病原體體可能通過變異又恢復了強大的致病力，即「毒力返祖」現象。例如脊髓灰質炎減毒活疫苗就曾經出現過多次零星發生的毒力返祖現象，造成接受接種的兒童患病。另外還有保存條件要求比較高，需要全程冷鏈運輸保存。也正是因此，許多國家逐步放棄了減毒活疫苗。

滅活疫苗可以理解為將病毒的屍體。將其注射到人體，這些病毒屍體不具有遺傳物質，或者遺傳物質已被破壞，所以無法造成人體的感染。但病毒的蛋白質外殼可以誘導人體產生特異性免疫應答，從而讓人產生相應的疾病免疫力。例如我國曾長期使用的乙肝疫苗、流感裂解疫苗就是一種滅活疫苗。

滅活疫苗的優點：使用上比減毒疫苗安全，沒有毒力返祖的風險。

滅活疫苗的缺點：它只誘導體液免疫應答，但是負責合成抗體的細胞只能對這種病原體保持一定時間的「記憶」，「忘記」以後免疫力就衰竭了。由於免疫效果弱所以需要多次接種（基礎+強化），並且產生抗體保護時間短，一般3-5年後需要再次接種。如乙肝疫苗在新生兒出生時基礎免疫一次，一個月和六個月的時候分彆強化免疫各一次。而成年後還需要根據乙肝五項結果適時強化注射，才能在體內維持足夠的抗體滴度，形成對乙肝病毒的有效防禦力。

所以綜上所述，第一代疫苗雖然遠離、製造工藝都比較簡單，但是有效性和風險很難做到有效的平衡，屬於正在被淘汰的技術。

2，第二代疫苗

主要代表就是亞單位疫苗和重組基因疫苗。

亞單位疫苗：通過雞胚或者工具細胞大量擴增病毒，然後利用化學分解或有控制性的蛋白質水解方法，提取病原體的特殊蛋白質結構，篩選出的具有免疫活性的片段製成的疫苗。這裡要注意和前一代滅活疫苗中的裂解疫苗做區分，裂解疫苗仍然是蛋白質，而亞單位疫苗則是蛋白質進一步水解產生的可以誘導免疫應答的多肽片段。亞單位疫苗是將致病菌主要的保護性免疫原存在的組分製成的疫苗，所以也叫組分疫苗。

重組基因疫苗：無論是裂解病原體產生的蛋白質，還是進一步分解產生的亞單位，這些能夠誘導免疫應答的蛋白質或蛋白質水解產物都是由核酸引導合成的。所以科學家就開始嘗試把引導合成蛋白質的基因片段植入到工具細胞中（基因重組技術），讓這些工具細胞海量生產相應的蛋白質。然後再收集、純華這些蛋白質，也就得到重組基因疫苗。常用的工具細胞包括大腸桿菌、酵母菌等等，通過簡單、高效的發酵工業可以快速批量生產，成本比亞單位疫苗更低。

這兩種疫苗雖然效果也不錯，但原理上依舊是利用蛋白質/蛋白質水解產物誘導體液免疫，仍然具有類似於滅活疫苗的缺點——免疫時間有限，需要多次注射。而且這些蛋白質/蛋白質片段畢竟不是活病毒，要想成功誘導特異性免疫應答離不開高效的佐劑。而佐劑又有很多種，這都需要不斷試錯。所以兩種疫苗的研發週期一點也不比第一代疫苗研發週期更短。

3，第三代疫苗

主要包括重組病毒載體疫苗和核酸疫苗。

重組病毒載體疫苗：將病毒負責誘導和成免疫原性蛋白質/亞單位的基因片段找出來，然後嫁接到某種我們熟知的、沒有致病性或者致病性極微弱的病毒（例如腺病毒）上。探後利用載體病毒帶著基因片段進入人體細胞，大量合成可以誘導免疫應答的蛋白質/亞單位。這就等於綜合了減毒活疫苗和亞單位疫苗的優勢，又避免了各自的短板。

重組病毒載體疫苗雖好，但畢竟還是活病毒，所以運輸儲存有一定要求，對經濟欠發達地區可能還不太友好。例如我國獨立研發、具有完全自主知識產權的重組埃博拉病毒病疫苗，雖然已經獲批上市，但埃博拉病毒疫情主要還是在非洲。但非洲電力供應不方便，很多部落地理距離遙遠，長途冷鏈運輸確實有一定難度。

核酸疫苗：包括DNA疫苗和mRNA疫苗兩種。就是將編碼某種抗原蛋白的病毒基因片段(DNA 或RNA ) 直接導入動物體細胞內， 並通過宿主細胞的蛋白質合成系統產生抗原蛋白， 誘導宿主產生對該抗原蛋白的免疫應答， 以達到預防和治療疾病的目的。兩者的區別在於DNA是先轉錄成mRNA再合成蛋白質，mRNA則直接合成。

所以核酸疫苗具備了重組病毒載體疫苗的優點，但又不是活病毒，沒那麼嬌貴。

但是說到這裡大家也不難發現，疫苗技術在進步，但工藝越來越複雜，週期也相對比較長。

目前全球進入臨牀試驗的新冠病毒疫苗包括：

我國軍科院陳薇院士團隊的重組腺病毒載體疫苗3月16日獲批展開臨牀試驗；

美國mRNA-1273型mRNA疫苗（3月16日獲批展開臨牀試驗）；

美國INO-4800型DNA疫苗（4月6日獲批展開臨牀試驗）。

那麼這些臨牀試驗究竟要多久才能出結果呢？我查閱了中國臨牀試驗註冊中心（中國臨牀試驗註冊中心 - 世界衛生組織國際臨牀試驗註冊平臺一級註冊機構）的數據：

中國臨牀試驗註冊中心 - 世界衛生組織國際臨牀試驗註冊平臺一級註冊機構?

www.chictr.org.cn

以我國軍科院陳薇院士團隊的重組腺病毒載體疫苗臨牀試驗為例，按照其中的具體描述，整個試驗週期為9個月。單單是I期臨牀試驗就包括了：

1，主要測量指標是在接種後7天的「0-7天內的不良反應」。

2，次要指標是0-28天內的不良反應、6個月內的嚴重不良反應、抗S蛋白特異性抗體、抗SARS-CoV-2中和抗體、抗Ad5中和抗體、特異性T細胞反應、實驗室安全性指標檢測變等。

所以中美的不同團隊僅僅是在疫情發生後的四五個月就各自篩選出了可行的疫苗方案，並且進入臨牀試驗，而且隨著時間推移，更多研究機構的其他疫苗也紛紛開始進入臨牀試驗。所以世衛組織稱疫苗可能在18月內完成應該是非常靠譜的——即便是這些疫苗有些失敗了，我們依舊還有很多其它選項。

就好比《流浪地球》中，讓發動機點燃木星的時刻，畫面中至少三臺發動機同時開火，即便是主角他們失敗了，世界各地還有不服輸的人類在做殊死一搏。

然後是問題的第二部分——既然這麼慢，還有必要研究嗎？

當然有必要。這至少出於兩個原因：

第一，病毒還會反撲。

雖然18個月以後全球的疫情都有可能得到有效控制，甚至直接撲滅，但SARS-CoV-2還是會在某個時間反撲人類的。

1918年爆發的大流感始於美國，隨著一次世界大戰快速蔓延到歐洲，隨後擴散至全球，最終導致全球5-10%的人口死亡。知道上世紀90年代，人類纔在北極圈的永久凍土層中找到當年死於大流感的因紐特人冰凍遺體，才分離出當年的致病元兇——甲型H1N1流感病毒。

是不是很熟悉？這種病毒在2009年3-4月間在墨西哥再次爆發，隨後擴散至全球。截至2010年3月31日，我國31個省份累計報告甲型H1N1流感確診病例12.7餘萬例，死亡病例800例。

所以從H1N1甲型流感病毒的例子可以看出，這類呼吸道傳染的病毒很難徹底消滅。總會在人們不經意間再次引發大流行。

第二，對抗病毒，很可能不存在特效藥。

我們目前已知的抗病毒藥物，有很多都是人類在對抗人免疫缺陷病毒（HIV）的過程中研發的。那麼既然有效，為什麼要不厭其煩的一種接著一種的研發呢？這就是因為病毒的耐葯變異發生的太快了。你這邊剛研發出一種新的抗病毒藥，人家病毒那邊已經出現了變異。尤其是像HIV病毒、新冠病毒這樣的RNA病毒，其核酸在複製過程中出錯的可能性非常大，所以耐葯突變出現頻率就明顯高了很多。

這也就是為什麼當年何大一博士因為提出艾滋病的雞尾酒療法而名聲大噪。

雞尾酒療法其實就是一種大力出奇蹟的方法，就是採用不同原理，不同途徑的抗病毒藥，多管齊下，對HIV進行聯合絞殺，使其不能夠複製。這樣就把患者體內的病毒栽量有效降下來了，從而為抑制發病、改善生活質量、延長生存週期創造了可能。

而且確定一種聯合治療的方案後，艾滋病患者和HIV攜帶者都務必規律服藥，切不可漏服、擅自停葯。因為假如某種藥物的濃度不夠了，就可能讓一些出現耐葯的HIV成為漏網之魚。

目前國內也有很多艾滋病患者和HIV攜帶者因為忘記服藥出現了病毒耐葯突變，甚至有些出現多重耐葯，導致國內免費提供的藥物均無效的境地。必須自費購買國外剛上市的新型抗病毒藥物，造成了沉重的經濟負擔。

所以，同為RNA病毒的新冠病毒，其突變很有可能造成類似的情況，導致目前看似有效的多種「特效藥」一夜之間變成安慰劑。所以新冠肺炎疫苗還是要研發的。

我國法律規定的規劃免疫疫苗覆蓋的疾病每一種都在歷史上造成過大範圍的疫情，如果不是我們推廣了疫苗的接種，普及了烈性傳染病傳報機制，這些古老的疾病絕不可能饒了我們，它們一定會一次又一次給人類社會降下災難。我在回答和文章中都提到過，歡迎擴展閱讀：

孩子不打疫苗行不行，哪些疫苗必須打？?

www.zhihu.com菲利普醫生：新冠猛烈，但也要警惕這些疾病捲土重來?

zhuanlan.zhihu.com

最後總結：

面對一種新的未知疫情，人類抗疫最古老的方法——隔離依舊是最有效的。

積極研發疫苗是為了長期預防疫情的反撲，無論等多久，花多少錢都要研發。

特效藥很有可能只是在某一個歷史時期有一定的效果，而且作為被動的防禦，非常消耗社會資源。

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這個時間相對來說已經是非常短了。

埃博拉病毒1976年出現，隔了幾十年纔出的疫苗。SARS疫苗研發了十七年， 現在也沒有研發出疫苗（疫情消失，一期實驗後沒有進行下去）。

葯監局科普：一支疫苗誕生至少要經過8年甚至20多年漫長研發。

疫苗研發過程：臨牀前研究（一般5-10年）—申報臨牀—臨牀試驗機構申請—註冊臨牀試驗（1期、2期、3期）—疫苗上市—疫苗生產—疫苗質量標準控制指標。

所以說18個月簡直是神速了，研發需要時間，中途遇到的問題曲曲折折，不是我們想的那麼簡單。

並且很多大型製藥商都不想參與疫苗的研發，如果在疫苗產生投入使用前，疫情的爆髮結束了，製藥公司將損失慘重。

疫苗雖然只是預防 ，埃博拉病毒1976年被發現，幾十年過去了， 疫苗才研究出來， 但是現在每年都還有人死於埃博拉。 就像埃博拉病毒一樣經常神出鬼沒，當人們以為消失的時候，莫名其妙的出現，所以要防患於未然，減少人們的恐懼心理，維護社會穩定。

就如同清華大學醫學院張林琦教授所說：「 真的很遺憾。如果這一次，我們能有SARS疫苗的話，至少在面對新冠的時候能有一些預防。由於SARS和這次的新冠病毒共用一個受體蛋白ACE2，如果SARS疫苗對人體起到保護性的免疫反應，那麼就能在一定程度上阻擋新冠的入侵」。

每研究出一種疫苗 ， 就讓人類少了一種死亡的可能性， 讓安全多一分 ，這就是研究的意義。

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