2017年是恶性黑色素瘤的靶向治疗和免疫治疗被美国FDA批准的第6个年头。如果CTLA-4 单抗Yervoy（英文名Ipilimumab，百时美施贵宝公司生产）是预热，那么以Opvido和Keynote为代表的PD-1 单抗无疑使免疫治疗速至沸腾。

与此同时，人们已经不再将治疗恶性黑色素瘤的希望寄托于新药物的诞生，转而开始了对治疗方法的探索。近两年，联合治疗在恶性黑色素瘤治疗领域取得了突破性进展

1. PD-1 单抗

2016年ASCO会议上，Keynote001 研究公布了Keynote的远期生存数据。所招募的655 例进展期黑色素瘤患者中，75% 接受过既往治疗。经过Keynote单药治疗，3 年总生存（OS）率达到约 40%；完全缓解（CR）率达 15%，中位 OS 时间 24.4 个月，结果令人振奋。

2. CTLA-4 单抗 + PD-1 单抗

Checkmate 067 研究展示了CTLA-4单抗Yervoy联合PD-1单抗Opvido的新的结果，945 例患者随机分入Opvido+Yervoy组、Opvido+安慰剂和Yervoy+安慰剂组。最终数据显示：

Opvido+Yervoy组：中位PFS为11.5个月，BRAF 野生型患者15.5个月，BRAF 突变型患者为11.3个月。

Opvido +安慰剂组：中位PFS为6.9个月，BRAF 野生型患者5.6个月，BRAF 突变型患者为7.1个月

Yervoy+安慰剂组：中位PFS为2.9个月，BRAF 野生型患者4.0个月，BRAF 突变型患者为2.8个月。

来自澳洲的Georgia Long教授公布更加鼓舞人心的结果，Pembrolizumab联合Yervoy的I期临床研究中，2 mg/Kg Q3w+ 1 mg/Kg Q3w 剂量组的3/4度副反应为25%，有效率高达57%，甚至高于BRAF 抑制剂的有效率。这样的数据无疑令每一位黑色素瘤专家和患者沸腾。

3. 靶向治疗+免疫治疗

在 2016 年 SMR 会议上，靶向治疗与免疫治疗的联合层出不穷，虽然多为 I 期研究，但初步数据仍然十分振奋人心。

一项两药联合的I期研究中，采用 PD-L1 单抗（Atezolizumab）联合MEKi 治疗晚期黑色素瘤患者，结果显示，无论 BRAF 突变与否，有效率均高达 45%，疾病控制率（DCR）高达 75%，有 75% 的患者病灶缩小，中位 PFS 达到 12 个月。

另一项研究则针对 BRAF 突变患者，采用 PD-L1 单抗Atezolizumab、MEKi（Cobimetinib）和 BRAF-V600E 抑制剂Vemurafenib的三药联合方案治疗，结果显示，100% 的患者出现肿瘤缩小，有效率高达 83%，较 BRAFi与MEKi 两药联合方案的有效率提高了15%，治疗后患者病灶内 CD8﹢细胞比例明显升高。更大样本的 III 期研究正在进行中。

因为在治疗恶性黑色素瘤等实体肿瘤中的卓越表现，Opdivo和Keytruda同时获得了2015年美国盖伦奖（Prix Galien Award）的最佳生物技术产品奖。

免疫治疗领域的主要贡献者约翰霍普金斯大学医学院和Sidney Kimmel综合癌症中心的Suzanne Topalian指出：「一些患者开始治疗时，他们的预期寿命以月计算，但是今天他们依然活著。现在这些药物在一线治疗方案中显示出活性，它们可以取代或成为常规化疗和激酶抑制剂的一种辅助治疗。」

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