EGFR靶點的隕落

表皮生長因子受體（EGFR）與多種癌症中腫瘤的生長和增殖關係密切。自然而然，以EGFR為靶點的治療也就成為了腫瘤靶向治療的排頭兵。

EGFR抑製劑主要分為小分子抑製劑（如厄洛替尼）和抗體（如西妥昔單抗）。當然，還有針對EGFR的配體——表皮生長因子（EGF）的藥物如EGF疫苗（CIMAvax），這裡暫且忽略。

這些EGFR抑製劑在晚期非小細胞肺癌、轉移性結直腸癌中扮演著重要的角色，已成為某些晚期患者的一線標準治療。

實際上，膽道癌不乏EGFR突變的病例。根據幾項小樣本量的研究，有38%~100%患者出現EGFR過表達；0%~15%的患者會出現EGFR突變。這本應該使EGFR成為膽道癌靶向治療中一個非常有希望的靶點，但事實並不盡如人意。

研究表明，EGFR小分子抑製劑的代表藥物厄洛替尼在膽道癌治療中，治療客觀緩解率只有7.1%（3/42），6個月時無進展生存率僅有17%。

另有其他研究表明，厄洛替尼聯合抗血管生存藥物貝伐珠單抗及化療的治療客觀緩解率也只有12%（6/49），中位疾病進展時間為4.4個月，患者的中位總生存期為9.9個月，不及單純吉西他濱加鉑類的化療。

不僅是EGFR小分子抑製劑，EGFR抗體也未能改善晚期膽道癌患者的生存獲益。帕尼單抗（Panitumumab）是與西妥昔單抗用藥地位幾乎相同的一種EGFR抗體。2018年5月，帕尼單抗用於KRAS野生型膽道癌患者的PICCA研究結果公布，患者分為吉西他濱+順鉑+帕尼單抗組和吉西他濱+順鉑組。結果顯示，帕尼單抗聯合化療組的6個月無進展生存率甚至不如單純化療組（54% vs 73%）。兩組的治療客觀緩解率雖然有差異（45% vs 39%），但聯合EGFR抗體未能轉化成患者的生存獲益，且不聯合帕尼單抗治療的患者中位總生存期更長，達到20.1個月（聯合組為12.8個月）。

顯然，EGFR並不是膽道癌靶向治療的理想靶點。

VEGFR靶點的掙扎

血管內皮生長因子受體（VEGFR）也是常見的抗腫瘤藥物靶點。通常以VEGFR為靶點的藥物還會對受體酪氨酸激酶家族（RTKs）的其他靶點產生抑制作用，被稱為是多靶點抑製劑。VEGFR與腫瘤的血管生成關係密切，因此VEGFR靶點抑製劑通常被認為是抗血管生成（Antiangiogenic）藥物。

針對VEGFR信號通路的藥物主要包括VEGFR抑製劑如索拉非尼、瑞戈非尼、侖伐替尼以及索凡替尼等和VEGF抗體如貝伐珠單抗。

儘管缺乏大型前瞻性臨床試驗，VEGF抗體貝伐珠單抗用於膽道癌的治療還是可圈可點的。在一項納入局部晚期或轉移性不可手術膽道癌患者的2期臨床試驗中，貝伐珠單抗聯合吉西他濱和卡培他濱的治療客觀緩解率為24%，中位無進展生存期為8.1個月、中位總生存期為10.2個月，達到了吉西他濱聯合鉑類化療的水平。

但是，聯合相對昂貴的貝伐珠單抗並沒有帶來超越吉西他濱聯合鉑類化療的表現，這也使得臨床上這種聯合療法的應用受到了限制。

VEGFR抑製劑的代表藥物索拉非尼是一款上市於2005年的經典抗血管生成藥物。已被作為肝癌和腎癌的標準治療，廣泛用於臨床。但遺憾的是，索拉非尼用於膽道癌的治療，無論是單獨使用還是聯合其他化療或靶向藥物都未能給患者帶來獲益。

索拉非尼用於膽道癌詳細的臨床試驗數據及瑞戈非尼/侖伐替尼的表現請參看我們另一篇文章《索拉非尼/侖伐替尼能不能用於晚期膽囊癌和膽管癌的治療？》。

除上述三款已獲批用於肝癌的藥物外，目前還有國內自主研發的索凡替尼正在開展用於晚期膽道癌二線治療的2期臨床研究，其表現值得期待。

FGFR靶點的崛起

成纖維細胞生長因子(Fibroblast Growth Factor Receptor，FGFR)與EGFR和VEGFR同屬於受體酪氨酸激酶家族（RTKs），生理功能是調控傷口癒合和血管生成。FGFR也可以被腫瘤細胞利用，轉而刺激腫瘤的生長和增殖。

FGFR、VEGFR以及EGFR如同同一型號的開關，雖然控制不同的線路，但控制的原理都一樣。FGFR抑製劑也同樣可以產生抗腫瘤作用。

《柳葉刀腫瘤學》雜誌刊登的簡訊正是報道FGFR抑製劑中的同類首個藥物——BGJ398。

BGJ398 (NVP-BGJ398)是諾華公司研發的選擇性FGFR受體抑製劑，目前已經在進行膽管癌的2期臨床試驗。

該項2期臨床試驗納入了61例FGFR突變膽管癌患者，治療的客觀緩解率（ORR）為14.8%、疾病控制率（DCR）為75.4%。患者的中位無進展生存期為中位無進展生存期為5.8個月。

如果只關注「FGFR2融合」這種突變類型的患者，治療客觀緩解率為18.8%、疾病控制率達到83.3%。

需要說明的是，根據不同研究結果約13%~20%的患者含有FGFR2融合突變。

另一款FGFR抑製劑是由Roivant Sciences公司研發的Derazantinib（ARQ 087），目前正在美國和歐洲進行一項治療肝內膽管癌（iCCA）1/2期臨床試驗，於2018年11月發表研究結果。結果顯示，29例FGFR融合的iCCa患者經Derazantinib治療，治療客觀緩解率為20.7%、疾病控制率為82.8%。患者中位無進展生存期（PFS）為5.7個月，超過60%的患者總生存期（OS）超過20個月。

其他FGFR抑製劑還有很多，請參看既往文章

《能不能介紹一下FGFR靶向葯？》

《膽道癌沒有被遺忘，2018年靶向/免疫藥物最新進展》

值得一提的是，索凡替尼不僅是VEGFR抑製劑，還是FGFR抑製劑（VEGFR和FGFR雙靶點）。當然，靶點涵蓋FGFR並不能說明這種藥物一定會產生理想的抗腫瘤作用，但索凡替尼同時對兩個有潛在治療價值的靶點產生抑制，或許能為接受這種治療的患者帶來意想不到的獲益。

總結

FGFR抑製劑是目前膽道癌靶向治療未來的發展方向，但都還處於研發階段。就目前研究進度而言，短期內只有BGJ398和Derazantinib值得期待。

另外需要關注的是，現有臨床試驗提供的證據僅支持FGFR突變的膽道癌患者接受FGFR抑製劑治療，晚期膽道癌患者在選擇治療方案時應謹慎。

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