感謝百忙之中耐心回答。看完大家的回答讓我不再想要走偏路嘗試。感謝 感謝

我媽媽確診的時候是EGFR19突變。ALK陽性。吃兩年半易瑞沙耐葯腦轉。現在吃達克替尼和克唑替尼，早晚各一粒。雙突變，腦里的單EGFR靶點或者單ALK都控制不住，只能聯葯。看到有病友提早主動輪換，目的是延遲耐葯，所以想知道這樣行的通嗎。

謝謝諸位解釋。

輪換靶向藥物，最開始從憨豆精神那裡讀到，當時對我也很有啟發，因為腫瘤從一定意義上就是一種進化的東西，因為一個腫瘤病灶里有很多癌細胞。這些癌細胞之間會競爭，所以就出現了一個用一段時間A葯，然後換B葯，以此來互相牽制。

包含現在一個思路是，吃一段時間靶向藥物使用化療，上面的就是一個臨床試驗。患者吃2個月靶向要的時候進行化療，衝擊了2-3個化療之後，繼續吃靶向藥物，可以吃的時間比較長。具體可以在 癌度APP里搜索到。

您家病人的特點是EGFR和ALK雙突變，首先是明確是否檢測準確了。因為這種雙突變的概率非常小，EGFR基因突變這個好識別，其次是ALK需要是融合突變，而不是一個點突變。其次是入腦能力，吉非替尼（易瑞沙）和克唑替尼的入腦能力不是很強的，如果輪換著希望輪番打擊EGFR和ALK可能適得其反，都控制的不是很好。而厄洛替尼和ALK的二代藥物如艾樂替尼等入腦能力不錯。其次還有一個代號為AP26113的布格替尼，這個藥物其實有EGFR和ALK兩個靶點。也許你在醫生指導下使用這個藥物，可以有較好的控制。

吃靶向葯的前提是需要有對應的突變基因，所以是需要做基因檢測的。之所以稱為靶向，就是說明他相對化療來說對付腫瘤細胞更加精準。所以靶向葯不能隨意亂吃，還換著吃。更加不可能解決耐葯的問題

看起來大家很關心這個問題，好幾個人邀請。但是這裡只能學術探討，本回答不作為治療的建議和依據。

任何科學的用藥選擇和更換藥物都需要基於證據，如果隨便換來換去生存期還高，那純屬運氣。

首先我們看，EGFR、ALK共突變應該怎麼用藥。

EGFR-ALK共突變確實比例很低，但基於大樣本也能看到幾個幾十例樣本的分析。下面我們看一下廣東省肺癌研究所吳一龍團隊是怎麼用藥的。

（截圖傳不了，算了）

2017年吳一龍在WCLC年會上發表了一個大樣本分析，在2632例非小細胞肺癌中發現16例EGFR-ALK共突變的患者。他將EGFR、ALK分別分為高丰度突變和低丰度突變，具體是：

EGFR高丰度=一代測序陽性（靈敏度10%）+ARMS-PCR陽性（靈敏度1%）；

EGFR低丰度=一代測序陰性+ARMS-PCR陽性；

ALK高丰度=FISH陽性+IHC陽性；

ALK低丰度=FISH陽性+IHC陰性；

他們的治療方案是：EGFR高丰度以EGFR-TKI治療為主，ALK高丰度以ALK-TKI治療（克唑替尼）為主；

經過EGFR-TKI治療後發現T790M耐葯突變，經過克唑替尼治療後發現了ALK的繼發性耐葯突變。另外他們從組織樣本中發現了兩種基因突變的空間異質性。

我個人分析的結論：

1、這兩個基因突變都屬於肺癌的強驅動基因，但是肯定有一個主克隆（一般突變丰度更高），另一個是亞克隆，所以用藥前可以通過檢測確定患者的主克隆是哪一個（現在二代測序技術，對於突變丰度的評估比吳一龍當時就更准了）；治療以主克隆為主，除非耐葯，需要堅持治療；

2、一旦發生了耐葯，需要重新進行基因檢測（外周血遊離DNA檢測），可以看是否亞克隆變成了主克隆？又或者是治療後發生了耐葯？根據檢測結果來進行更換用藥；

3、為什麼吳一龍沒有讓同時用EGFR-TKI和ALK-TKI呢？這一點我個人無責任猜測是因為藥物的毒副作用，兩種藥物毒性都不低，聯用安全性不可控的情況下，一般傾向於保險一點。

其次，腦轉移患者用藥選擇和次序應該更加考慮更容易入腦的藥物。

比如說ALK-TKI中，阿來替尼的腦緩解率就比克唑替尼要好：阿來替尼和克唑替尼中樞神經系統有效率（CNS ORR）在有過放療的患者中分別是：85.7%和71.4%，但是在沒有經過放療的患者中分別是78.6%和40%，差別比較大（數據來源於PROFILE 1014試驗）。

在EGFR-TKI中，奧希替尼入腦能力最強，有效率（ORR） 54-77%（FLAURA、AURA試驗數據），其他無論是一代還是二代EGFR-TKI，對於腦轉移患者，ORR都只有個位數。

最後，單一的EGFR-TKI和ALK-TKI，是先用一代，一代耐葯之後用二代/三代，還是直接上三代？

這個問題去年之前還是有爭議的，但之後無論是FLAURA試驗、還是ALEX、ALESIA試驗，都支持了一上來就上終極武器，奧希替尼和阿來替尼，這個相對序貫療法是最好的。

目前NCCN指南、也對這兩個葯都是一線優先用藥推薦。CSCO指南（2020版）對阿來替尼同樣是一線優先推薦（ALK融合陽性），對奧希替尼一線推薦級別雖然和其他藥物一樣，但對於腦轉移患者是優先推薦。

最最後，EGFR-ALK共突變患者的預後怎麼樣？

上海交大附屬胸科醫院的韓寶惠去年發了篇文章（PMID：30888598），分析了5816例非小細胞肺癌，從26例EGFR-ALK共突變（可分析22例）樣本中發現，共突變患者接受EGFR-TKI治療耐葯後，序貫克唑替尼治療，其生存期與ALK陽性患者接受克唑替尼沒有差異，共突變患者的總生存期比較類似ALK融合陽性患者。

所以說，共突變患者的預後還是比較樂觀的。

肺癌中檢測出EGFR和ALK雙突變的確是小概率事件，治療上沒有什麼現成數據可以作為答案。不過我要提醒一下需要注意的幾點：

（1）EGFR基因是否擴增？以及擴增倍數是多少？擴增通常與耐葯有關；

（2）看看檢測報告上基因突變的頻率（也就是百分之多少），可以大致估計一下這兩個變異的克隆性質。如果都是是亞克隆的話，用兩種TKI怎麼做都不會太好。如果其中一個為主，那麼當然就以這個標誌物來定方案；

（3）其他基因突變，例如是否有KRAS突變？如果有治療效果也可能會打折扣。

總之我們一般不會根據個別基因的突變就來給治療方案，腫瘤基因組變異是系統性的進化結果，其中有比較複雜的關係，同時因為存在亞克隆進化導致的異質性，所以要全局考慮問題。

這要問專業的醫生，否則我估計外行能把醫生取代了。

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