感谢百忙之中耐心回答。看完大家的回答让我不再想要走偏路尝试。感谢 感谢

我妈妈确诊的时候是EGFR19突变。ALK阳性。吃两年半易瑞沙耐药脑转。现在吃达克替尼和克唑替尼，早晚各一粒。双突变，脑里的单EGFR靶点或者单ALK都控制不住，只能联药。看到有病友提早主动轮换，目的是延迟耐药，所以想知道这样行的通吗。

谢谢诸位解释。

轮换靶向药物，最开始从憨豆精神那里读到，当时对我也很有启发，因为肿瘤从一定意义上就是一种进化的东西，因为一个肿瘤病灶里有很多癌细胞。这些癌细胞之间会竞争，所以就出现了一个用一段时间A药，然后换B药，以此来互相牵制。

包含现在一个思路是，吃一段时间靶向药物使用化疗，上面的就是一个临床试验。患者吃2个月靶向要的时候进行化疗，冲击了2-3个化疗之后，继续吃靶向药物，可以吃的时间比较长。具体可以在 癌度APP里搜索到。

您家病人的特点是EGFR和ALK双突变，首先是明确是否检测准确了。因为这种双突变的概率非常小，EGFR基因突变这个好识别，其次是ALK需要是融合突变，而不是一个点突变。其次是入脑能力，吉非替尼（易瑞沙）和克唑替尼的入脑能力不是很强的，如果轮换著希望轮番打击EGFR和ALK可能适得其反，都控制的不是很好。而厄洛替尼和ALK的二代药物如艾乐替尼等入脑能力不错。其次还有一个代号为AP26113的布格替尼，这个药物其实有EGFR和ALK两个靶点。也许你在医生指导下使用这个药物，可以有较好的控制。

吃靶向药的前提是需要有对应的突变基因，所以是需要做基因检测的。之所以称为靶向，就是说明他相对化疗来说对付肿瘤细胞更加精准。所以靶向药不能随意乱吃，还换著吃。更加不可能解决耐药的问题

看起来大家很关心这个问题，好几个人邀请。但是这里只能学术探讨，本回答不作为治疗的建议和依据。

任何科学的用药选择和更换药物都需要基于证据，如果随便换来换去生存期还高，那纯属运气。

首先我们看，EGFR、ALK共突变应该怎么用药。

EGFR-ALK共突变确实比例很低，但基于大样本也能看到几个几十例样本的分析。下面我们看一下广东省肺癌研究所吴一龙团队是怎么用药的。

（截图传不了，算了）

2017年吴一龙在WCLC年会上发表了一个大样本分析，在2632例非小细胞肺癌中发现16例EGFR-ALK共突变的患者。他将EGFR、ALK分别分为高丰度突变和低丰度突变，具体是：

EGFR高丰度=一代测序阳性（灵敏度10%）+ARMS-PCR阳性（灵敏度1%）；

EGFR低丰度=一代测序阴性+ARMS-PCR阳性；

ALK高丰度=FISH阳性+IHC阳性；

ALK低丰度=FISH阳性+IHC阴性；

他们的治疗方案是：EGFR高丰度以EGFR-TKI治疗为主，ALK高丰度以ALK-TKI治疗（克唑替尼）为主；

经过EGFR-TKI治疗后发现T790M耐药突变，经过克唑替尼治疗后发现了ALK的继发性耐药突变。另外他们从组织样本中发现了两种基因突变的空间异质性。

我个人分析的结论：

1、这两个基因突变都属于肺癌的强驱动基因，但是肯定有一个主克隆（一般突变丰度更高），另一个是亚克隆，所以用药前可以通过检测确定患者的主克隆是哪一个（现在二代测序技术，对于突变丰度的评估比吴一龙当时就更准了）；治疗以主克隆为主，除非耐药，需要坚持治疗；

2、一旦发生了耐药，需要重新进行基因检测（外周血游离DNA检测），可以看是否亚克隆变成了主克隆？又或者是治疗后发生了耐药？根据检测结果来进行更换用药；

3、为什么吴一龙没有让同时用EGFR-TKI和ALK-TKI呢？这一点我个人无责任猜测是因为药物的毒副作用，两种药物毒性都不低，联用安全性不可控的情况下，一般倾向于保险一点。

其次，脑转移患者用药选择和次序应该更加考虑更容易入脑的药物。

比如说ALK-TKI中，阿来替尼的脑缓解率就比克唑替尼要好：阿来替尼和克唑替尼中枢神经系统有效率（CNS ORR）在有过放疗的患者中分别是：85.7%和71.4%，但是在没有经过放疗的患者中分别是78.6%和40%，差别比较大（数据来源于PROFILE 1014试验）。

在EGFR-TKI中，奥希替尼入脑能力最强，有效率（ORR） 54-77%（FLAURA、AURA试验数据），其他无论是一代还是二代EGFR-TKI，对于脑转移患者，ORR都只有个位数。

最后，单一的EGFR-TKI和ALK-TKI，是先用一代，一代耐药之后用二代/三代，还是直接上三代？

这个问题去年之前还是有争议的，但之后无论是FLAURA试验、还是ALEX、ALESIA试验，都支持了一上来就上终极武器，奥希替尼和阿来替尼，这个相对序贯疗法是最好的。

目前NCCN指南、也对这两个药都是一线优先用药推荐。CSCO指南（2020版）对阿来替尼同样是一线优先推荐（ALK融合阳性），对奥希替尼一线推荐级别虽然和其他药物一样，但对于脑转移患者是优先推荐。

最最后，EGFR-ALK共突变患者的预后怎么样？

上海交大附属胸科医院的韩宝惠去年发了篇文章（PMID：30888598），分析了5816例非小细胞肺癌，从26例EGFR-ALK共突变（可分析22例）样本中发现，共突变患者接受EGFR-TKI治疗耐药后，序贯克唑替尼治疗，其生存期与ALK阳性患者接受克唑替尼没有差异，共突变患者的总生存期比较类似ALK融合阳性患者。

所以说，共突变患者的预后还是比较乐观的。

肺癌中检测出EGFR和ALK双突变的确是小概率事件，治疗上没有什么现成数据可以作为答案。不过我要提醒一下需要注意的几点：

（1）EGFR基因是否扩增？以及扩增倍数是多少？扩增通常与耐药有关；

（2）看看检测报告上基因突变的频率（也就是百分之多少），可以大致估计一下这两个变异的克隆性质。如果都是是亚克隆的话，用两种TKI怎么做都不会太好。如果其中一个为主，那么当然就以这个标志物来定方案；

（3）其他基因突变，例如是否有KRAS突变？如果有治疗效果也可能会打折扣。

总之我们一般不会根据个别基因的突变就来给治疗方案，肿瘤基因组变异是系统性的进化结果，其中有比较复杂的关系，同时因为存在亚克隆进化导致的异质性，所以要全局考虑问题。

这要问专业的医生，否则我估计外行能把医生取代了。

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