冥道残月破--MAP2K1基因P124R错义突变驱动胆管癌的精准治疗建议(完整版)
燃石医学对Arid1a移码突变的给药建议是PARP抑制剂联合AKT抑制剂， 对MAP2K1 P124R的用药建议是MAPK抑制剂Ulixertinib， 我爆笑.
患者在国内的治疗经历如下：
前期化疗方案是吉西他滨+奥沙利铂，联的国内恒瑞pd-1。四个疗程后体感不好，出现腹水！目前治疗方法，口福靶向药乐伐替尼，然后腹腔灌注化疗药治疗腹水。我看到这样的治疗只有摇头。
我的建议是使用MAPK抑制剂Cobimetnib, 按黑色素瘤的剂量使用。
以下的问题没有回答：
- 为什么没有处理Arid1a突变？
- 为什么认为MAP2K1 P124R是治疗靶向位点？
- 为什么要使用MAPK抑制剂进行治疗？
- FDA已经批准多个MAPK抑制剂，Selumetnib, Trametinib, Cobimetnib等等， 为什么要选择Cobimetnib?
- 为什么按照黑色素瘤的剂量来治疗胆管癌？
这5个问题的答案恰恰是人间界与妖界的差距所在。
坦白讲，这个病人的治疗即使在六大门派也不一定能得到正确的处理，最有可能治好这个病人的是MSKCC, 我就是借助了MSKCC的IMPACT万人癌症基因组书记和最新的临床试验数据才最后将治疗方案选定在Cobimetnib。
首先先回顾一下肝内胆管癌的基因组学。
杀生丸：胆管癌的精准靶向治疗
驱动突变基因如下：
第五个是Arid1a, 病人有这个基因突变，另外病人还有一个IDH2 R120S突变。
下面是IDH2的COSMIC数据：
有这个数据，你们就知道IDH2 R120S不是驱动突变了。
Arid1a纯和缺失才会治癌，少一个不足以驱动，所以我一脚踢飞Arid1a的移码突变。
最后剩下的嫌疑人就是MAP2K1 P124R, 这个基因的COSMIC数据如下。
最高的山峰就是P124, 这里基本可以判定P124 突变一定会给癌细胞带来好处， 下面关心的就是P124R突变是不是这样。
P124突变虽然多，但是P124R只有两个记录。
一个是淋巴癌，另外一个是黑色素瘤。
病人是胆管癌，而胆管癌基因组测序并没有MAP2K1基因突变的记录。我要如何说服自己这就是病人的驱动突变呢？
我跳转到其他系统，找到一个案例：
估计整个知乎也没有几个人知道这个病。
这个病的驱动突变分布如下：
其他的我不管，我只看MAP2K1.
有一个病人是MAP2K1 P124R 驱动， 同时这个突变在蛋白激酶的催化结构域也给了你们一点暗示。驱动作用是通过MAP2K1 的激酶活性异常造成的。
下面的问题是是否有方案可以治疗MAP2K1 P124R 驱动的这个罕见血液病。
上面这篇文章是2018年发表的，那个时候还没有好的治疗方案。
但是上个月纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心MSKCC在Nature上发表了文章，对这个病的治疗取得了突变性进展，使用的方案就是Cobimetnib.
这是MSKCC的一个2期临床试验。
浅绿色的就是MAP2K1基因编码的MEK1激酶突变的病人，一个是P124L, 还有一个是P124Q, 都是完全缓解。
目前这两个病人都还在继续服药维持中。
这惊人的2期临床试验结果说明MEK抑制剂Cobimetinib可以全面抑制MEK1 P124突变的驱动作用， 我相信FDA很快会批准用于这个罕见血液病的临床治疗。
而国内目前并没有已经上市的MAPK/MEK抑制剂，所以你们应该可以明白找指南治这个病人是很难治好的， 所以我建议患者按照上个月发表的Nature文章里面MSKCC的用药方案进行治疗。
最后不得不再次吐槽拿乐伐替尼Lenvatinib治疗病人的国内医生， 请好好看看下面这张图：
病人是下游的MEK自动激活了，你拿乐伐抑制上游一点用也没有， 安罗替尼，卡博替尼， 索拉菲尼这些广谱受体激酶抑制剂通通都不会有效。给病人使用PD1也是蠢，病人没有一个生物学指标符合使用PD1抗体条件的，你们还真的以为PD1抗体是万灵仙丹，什么癌症都能治？
MEK1发生自发激活突变，就必须使用MEK1抑制剂才能见效， 就是这么简单。
燃石也是蠢，有FDA批准上市的MAPK抑制剂不推荐，偏要推荐一个还在做临床试验的MAPK抑制剂，这说明一件事，燃石测序报告中的靶向药物推荐存在巨大缺陷。
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