癌症表观遗传学案例：ARID1A/PBRM1/BAP1基因失活突变驱动的肝内胆管癌精准治疗分析
今天分析了一个肝内胆管癌患者在思路迪做的测序报告，一个教科书般的表观遗传学癌症案例， 患者是Arid1a, PBRM1, BAP1三个基因出现移码失活突变，微卫星稳定，PD-L1阴性，肿瘤突变负荷TMB=4.
我前面写过一篇胆管癌精准靶向治疗的文章：
杀生丸：胆管癌的精准靶向治疗
其中谈到肝内胆管癌的精准分型：
当时我就嘲笑过协和的人拿治疗FGFR2融合突变的药治疗KRAS突变驱动的病人没有意义， 今天这位病人也一样，他的突变是ARID1A/BAP1/PBRM1, 正好是表格中间的部分：
这个病人放在协和，估计又是上FGFR2抑制剂联合PD1抗体， 我会再次怀疑这个方案是否会奏效。
微卫星稳定，PD-L1阴性，肿瘤突变负荷TMB=4, 看到这三项指标全阴，中国一线医院肿瘤科的医生会做出患者不适用使用PD1抗体的判断， 我不知道协和是否也会这样觉得。
但是，在美国的六大门派看来，这个病人还有一线使用PD1抗体的希望，因为PBRM1突变的存在。
在肿瘤免疫治疗的世界里，TMB/MSS/PD-L1是判断病人是否适用PD1抗体的黄金法则， 但是却有一个例外，就是在透明细胞肾癌里面， 即使患者TMB低于1， 微卫星稳定，只要有PBRM1失活突变，就有很高的机率对PD1抗体的免疫检查点治疗有反应。
所以对于这个病人而言，最大的生机就在于是否另外一个没有突变的PBRM1基因拷贝出现杂合性缺失(LOH), 这个需要通过PBRM1抗体的免疫组化才能确认。如果没有看过我写的文章，我不认为国内肿瘤科的医生会知道PBRM1基因突变对PD1抗体疗效有帮助这样最前沿的进展，至于PBRM1的免疫组化，如果医生和医院不知道这个蛋白的重要性， 自然医院的病理科也不会有这一项检查。
至于Arid1a失活驱动突变驱动的癌症，只有通过表观遗传学的合成致死效应进行治疗，2015年这个方向发表了两篇Nature Medicine的文章， 核心理念见下图：
简而言之，使用EZH2抑制剂杀死Arid1a 突变的细胞， 就像使用PARP1抑制剂奥拉帕尼杀死 BRCA突变的细胞一样。下面的前提就是，中国的癌症患者到哪里去弄EZH2的抑制剂？
接下来讲BAP1突变的靶向治疗：
简而言之，对于BAP1失活突变，需要当作BRCA突变处理，使用PARP1抑制剂奥拉帕尼治疗。
综上所述， 这个病人需要通过免疫组化确认是否是PBRM1 LOH， 如果是PBRM1缺陷， 治疗方案是EZH2抑制剂联合奥拉帕尼加PD1抗体。如果不是PRBM1缺陷，治疗方案是EZH2抑制剂联合奥拉帕尼。
我之前曾经写过文章将癌症治疗分成人间界，妖界和仙界。这个肝内胆管癌病人的治疗难度坦白讲已经超越了人间界的最高水平， 需要肿瘤科医生能够精通免疫治疗，表观遗传学治疗和基于DNA损伤修复的靶向治疗， 而且对这三个领域的了解需要同时处在世界最前沿。
如果没有测序，这个病人在中国任何一家医院的肿瘤科接受治疗都是是没有任何希望的，有了测序，他有了一线机会。
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