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02 | 为什要仿制？

目前，全球将有 150 种以上总价值达 340 多亿美元的专利药品保护期到期，到期后，其他国家和制药厂，即可生产仿制药。

各国之所以要鼓励生产仿制药，根本原因在于正版原研药价格昂贵，特别是一些治疗各种癌症的靶向药物，仿制药价格则低很多。

发展仿制药的另一个重要原因，是由于医药行业药品研发的特殊性，一种新药从开始研制、申报到临床、 销售，最后到普通民众能用上，是一个漫长的过程，需要 10 年到 15 年，并且需要耗费难以估计的研发资金、人力、物力，却无法达到立竿见影的效果。

要及时解决看病贵问题，仿制药就成了质优价低的不二选择。

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03 |「仿制药」的诞生

20世纪60年代，FDA（美国食品及药物管理局）已经看到仿制药与专利药并存的必然性:

一 方面

他们希望专利药商保持研发热情, 鼓励他们提供更多的新药解 除患者病痛, 并给予专利药一定时间的垄断权；

另一方面

面对为数众多的一般消费者, FDA除必须贯彻为患者负责的精神外 , 还需负起促进位药业兴旺的责任。

因此, FDA 举起了鼓励仿制药业发展的大旗 。

第一个获得FDA批准的仿制药于1962 年投放市场。

60年代中期, 美国国立科学院 成 立 国 家 研 究 委 员 会对 1 9 6 2年以前批准生产的所有药物的功效、 价格等进行调查统计, 在执行药效研究实施方案中, 对3, 00多种药物进行了检查 , 结果将药物按照功效分为三类:

一是对其说明书上所列的适应症均有效;

二是对所列的适应症疗效不明确; 三是对所列的适应症完全无效 。

经过这次调查整顿之后 , 政府只允许药品生产商生产被证 明有效的药品 。 只要药品的化学结构与处方 药一样 , 就无须花高额费用进行动物和临床试 验 , 省 去 了进 行 大量试验的麻烦, 许多制药公司蜂拥而至。

此后, 仿制药工业开始快速发展起。

世界医疗协会 要 求 医 生 开 药 方 时 , 如 果 出于经济方面的考虑而使用仿制药 , 必须事前向患者说明药物可 能出现的副作用和可能导致治疗 失败, 并必须征求患者同意方可使 用仿制药。

FDA 的条例一面鼓励仿制药商参与市场竞争 , 一面也严格把关。 仿制药要获得在美国市场销售权, 获批的标准只要一条:

对相同 的条件和病症 , 仿制药的治疗效果 应与专利药相同为保证仿制药质量, FDA 要对 申请的仿制药进行严格测试。

有了 这个前提, 药品要取得商标权, 无论是从专利药转成仿制药 , 还是从 仿制药转成专利药 , 抑或是从一种 仿制药转成另一种仿制药, 都无须 再进行额外的测试。 获得批准的仿 制药与相应 的专利药都会记录在 FD A 的出版物《通过等效性评估获 得批准的药物》, 通常被称为「 橙皮书」 (Orange Books)。

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04 | 仿制药的第一部法案

1984 年美国通过了药品价格竞争和专利期修正案 (通常也被称作Hatch-Waxman法案), 规定仿制药商生产和销售 1962 年以后获得专利的药品,必 须 向 F D A 提 出 A N DA 并 获 得 批 准。

这一法案的出台, 常被视为 现 代 仿 制 药 工 业 的 里程碑 。

在 该医药经济法案颁布后的一年内,FDA 审批的仿制药就有 1, 00 多种。 法案 的颁布使专利药 和仿制 药共存的 制 药 业 得 到 了蓬 勃 发 展 , 仿 制 药 在处方药中的比例达 40% 以上。

--如上分享，参考资料来源：

1、学好开拓美国仿制药市场的「必修课」[N]. 魏利军. 中国医药报. 2019-02-12 (004)

2、仿制药走向地板价 如何守住「一亩三分地」[N]. 魏利军. 医药经济报. 2019-03-04 (009)3、仿制药提质「对焦点」[N]. 李战. 医药经济报. 2019-02-28 (F02)

@知识库 收能量啦~

仿制药是个通俗的说法，英文是generic drug。仿制药与对应的原研药（RLD，Reference Listed Drug）在活性药物成分（API，Active Pharmaceutical Ingredient）、剂型、规格上是一致的。但配方未必一致。

新药的上市申请称为NDA（New Drug Application）。新药上市前，除了要进行临床前药理试验，还需经过2-3期的人体临床试验通过，方允许上市。

而仿制药的上市申请称为ANDA（Abbreviated New Drug Apllication），即简化新药申请。由于新药在临床前（动物试验）和临床试验（人体试验）中已经做过大量的研究，因此仿制药无需也没有必要再重复这些研究工作，只需要进行生物等效性试验（BE，Bio-Equivalence study）,说明自己与原研药的生物一致性即可。无论工作量、资金投入还是审评时间都大大降低，所以称为简化新药申请。

仿制药与原研可能不一致的原因很多。

比如原研口服固体药物的具体处方是保密且通过正常渠道是无法得到的，说明书中只有辅料列表但没有具体用量；制剂专利中也只提供了用量范围，并且会掺入并未实际用到的辅料信息以迷惑。

再比如由于原研药的专利限制，仿制药为了挑战专利以提前上市，就需要绕开原研药的各项专利，如API的晶型、合成工艺、制剂工艺等等。每一次绕开都会造成和原研不一样的结果。

所以，仿制药并不是与原研药完全一致，而是与原研药在生物利用度上达到一致即可。

PS：对于仿制药为静脉给药方式的注射剂型，由于生物利用度本身就是100%，所以BE试验也不需要做，但要求做到处方与原研药完全相同。并且原研药注射剂的说明书上，向来是明明白白给出处方配比的。

一般来说仿制药会在原研药的保护期到后上市，包括新药保护期和专利保护期，以到期时间长的为准。不过专利保护期是可以被挑战的，只要仿制药有能力绕开原研专利，或者利用原研专利的漏洞将其无效，即可以挑战成功并提前上市。首个仿制药（首仿药）还可以获得180天的行政保护，即在这6个月内市场上只有原研药和首仿药。

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在中国，由于历史原因的制度漏洞，曾出现过另一项奇观：仿制药先于原研药上市，并和原研药共同享受了长达8年的国内独占期保护。

先介绍一下背景，我国直到2001年加入WTO之后，方开始承认1993年后的国际专利。这意味著专利在1993年之前（国际范围）的原研药品在中国是没有专利保护的。为了弥补这种情况，国家药监局在1992年发布了《药品行政保护条例》，以行政保护期代替专利保护期，以保障这类国外原研药品进入中国的市场独占权利。

同时，按照当时的药品注册管理办法，国家药监局对于国内3类仿制药设置了一个监察期的概念。本意想法是，首批仿制药上市后设3-5年的监察期，用来监测这些仿制药是否有用药安全、不良反应等方面的问题。在监察期内不再接受新的仿制药上市申请。

看出来了吗，监察期名为监察，实为保护。只要入围首批仿制药名单，就可以享受3-5年的独占期保护。这和上面的首仿药不同的是，首仿药是一家，而监察期保护是首批，即可以不止一家。其次首仿药保护180天，而监察期长达3-5年。这可是巨大的红利。

按照国家局的想法，一方面出台行政保护以弥补原研药的专利问题，另一方面成立监察期以鼓励国内企业快速对3类新药（国际已有但未进入中国的）进行仿制。

有一家企业的产品抓住了历史机遇和时间漏洞，这就是信立泰药业的氯吡格雷片。

氯吡格雷片，是当时全世界的当红药物，常年霸占全球销售额第二的位置（第一是传奇药物阿托伐他汀钙片，也是首个年销售额突破100亿美元的药物）。它是由法国赛诺菲于1990年取得专利，于1997年国际上市（尚未进入中国）的品种。

在赛诺菲向中国申请进口上市氯吡格雷片的同时，也于2000年3月申请行政保护，并获得了2000年9月19日至2008年3月19日的行政保护期。

但是氯吡格雷1990年的专利在国内是不被承认的，所以信立泰药业早在赛诺菲向中国申请进口之前，率先以第一梯队递交了仿制药上市申请。第一梯队有监测期保护，意味著国家局不会再受理国内其他企业的仿制，只此一家进入最后审评。并且成功于2000年9月1日获得上市批准，此时距离赛诺菲的行政保护生效只有18天。

于是，信立泰的氯吡格雷片顺利搭上了赛诺菲长达8年行政保护期的顺风车，也借此逐渐成长为国内有影响力的企业。

本文字数较多，完整阅读需要7-10分钟。之后，您能够了解以下内容：

1、什么是仿制药

2、仿制药的发展历程3、如何合法生产仿制药4、仿制药市场规模

1、什么是仿制药？

用手机的概念来帮大家理解：

苹果公司研发iPhone，

自家生产的iPhone就是原研药，即研发机构自研自产的药；把设计图给富士康代工生产的iPhone就是仿制药，即非研发机构按技术生产的药；某小作坊照猫画虎，用iphone外观和安卓系统拼凑起来的手机就是山寨药，即无制药能力的作坊生产出无技术标准的假药；

仿制药是与原研药相对应的分类，定义总结如下：

这个定义中有4个关键词：

• 原研药：即专利药。由大型的跨国制药企业研发，从上千万种化合物层层筛选出，在通过严格的临床试验方能得到批准审核注册后上市。
• 专利保护期：保护生产原研药的技术不被他人窃取、给予原研药属于原研发机构唯一认可的时期。保护期一般长达20年。

一般原研药从研发到最后注册上市的时间大约长达15年之久，耗资更是数亿美元，这类药在专利过期之前不可被仿制，并且享受单独定价等政策的保护。

• 原研药技术：药品的研发并非难在成分上，而在于如何验证药效。夸张地说，原研药拿来成分表就能仿制。所以专利保护期对原研机构十分重要。
• 符合标准：药品的标准在国际上参照GMP（药品生产质量管理规范）。自1975年11月GMP公布起，条例不断增多，规范日益严格，监管力度不断加强。

具体有多严格呢？举个例子，某成药有效成分含量99.5%，另外的0.5%是杂质，这里面0.1%的主杂有两种，剩下的0.3%是十种小剂量杂质。 GMP标准是要把这12种杂质全部都要确定结构，分离提纯，每一种都要做完整的临床和药理包括毒理，确定这12种杂质都对人体没有损害才能够合格。

我国的药品有95%以上是仿制药，大概有17万个药品。因为有GMP的监管，仿制药和原研药在剂量、安全性和效力、质量、作用以及适应症上都相同。

「进口药」就是原研药，对应的「国产药」即仿制药。唯一的区别只是仿制药价格便宜。

2、仿制药发展历程

仿制药起源于美国。1984年美国约有150种常用药专利到期，大药商认为无利可图，不愿意继续开发。为此美国出台法案，新厂家只需向FDA证明自己的产品与原药生物活性相当即可仿制，仿制药概念由此出现，后被欧洲、日本等采用。

印度是全球主要药物出口国家，通过各种国际认证的药品非常多。FDA已准许650家印度制药企业向美国出口药品和有关原材料，而允许出口美国的中国企业只有300家。据印度政府统计，2008~2009年，印度药品及制药工业服务出口总值达83亿美元。

仿制药生产大国——印度

看过《我不是药神》的肯定都知道，印度是仿制药的生产大国。原价几百元一片的药，印度仿制药只要几块钱。

印度仿制药之所以那么便宜，一是因为制作成本低，二是政府支持。

对于其他各国制药厂的不满及起诉，印度政府也是「打哈哈」给糊弄了过去。

1947年，印度实现国家独立，但那时印度医药市场80%以上都被跨国药企控制，在西方制药垄断、国内又没有能力自主研发专利药的情况下，患者为治病只能去买高价专利药，但一般人根本负担不起。

这时候，印度仿制药就出现了。

仿制药大大降低了患者的医疗成本，不仅减轻了政府的采购负担，还能创造国内税收，够挽救患者性命，稳定国情，何乐而不为呢？

1970年，印度颁布新的《专利法》，允许印度制药公司仿制生产任意一种药品，只要生产工艺上与其有区别就行。

即便专利药还在保护期内，印度制药公司也能光明正大的侵权去仿制，而且印度制药公司总是挑最新最有效的药物进行仿制，这让投入大量研发成本的欧美药企恨咬牙切齿。

1995年，印度被迫无奈加入WTO（世界贸易组织），签订了《与贸易有关的知识产权协定（TRIPS）》。但在此期间，印度曾多次修改其《专利法》。对药物执行 「 强制专利许可 」，所以今天依然能够明目张胆的仿制新药。

既然原研药成本如此高，为什么美国对印度生产仿制新药的事实坐视不管呢？

据说90年代，美国在印度大量建制药厂，发生了几次集体事故，美国为了息事宁人对印度开放了FDA资料库。所以美国所有制药行业的申报专利数据，印度都可以直接使用，然后美国继续在印度进行药理临床试验。印度也十分聪明，仿制药的生意遍布全球，唯独不做美国的生意。避免动摇美国药品市场

中国与制药

我国也是仿制药生产大国，但区别在于，我国不允许生产专利保护期内的仿制药。

中国曾经和印度一样，也经历过长期没有专利相关法律法规的年代，以及有专利法但几乎没有执行的年代。1985 年第一版专利法根本没有保护药品。2001年为了加入WTO世贸组织，中国才规范了的药品专利法规，承认了美国药品专利。这意味著我国不能随意仿制生产处于专利保护期的原研药。

虽然现在我国整体经济实力可以比肩美国，但很多关键的高精尖技术专利还是掌握在美国手上。制药离不开美国的FDA资料库，其基本代表著全球新药的研发方向。如果没有FDA资料库，中国在药品创新上需要耗费巨大的花费，举步维艰。药品是国家重要的战略物资之一，也是民生维稳的基本保障。

面对美国的高额新药，中国目前只好忍气吞声，鼓励药企自研创新。中美互相承认药品专利，对中国是有利的。 不但可以加速国内制药行业的整体发展，而且现在已经有中国的一类新药逆袭美国制药界了。屠呦呦创制的青蒿素就是有力证明。

3、如何合法生产仿制药？

药品技术不用偷不用抢，成分都写在包装上了。药品成分包括：活性成分API和辅料。

但想要生产还需要有相关的临床数据、理论及实践支持。

第一步：研究原研药属性

即原辅料检验。原料药的属性研究对制剂的开发至关重要，它不但会影响药品的质量，还可能会带来生物等效性风险。需要检验的属性如下：

这些属性会影响到药物的溶解度、稳定性，对后期药品的开发造成巨大的影响。其中：

除此以外，晶癖、比表面积也要适当地关注。

第二步：原研药成分的反向研究

与原研药保持一致的处方成分，对产品开发的成功率有很大帮助。

物理性质：开发仿制药的处方工艺

处方组成：辅料种类、规格及资料来源，不同规格处方或比例是否一致工艺研究：是否微粉化，制粒是干法、湿法、直接压片、包衣目的等

原研药的处方可以通过以下方式查找。

第三步：开发仿制药的处方工艺

举个例子，同一种感冒药，有的是汤剂、有的是片剂、有的则是胶囊剂。根据活性成分API的稳定性、API在成品中的占比、流动性和可压性等选择以上相适应的工艺。

第四步：中试及批量化生产

在完成处方工艺的研究开发之后，可以逐步放大到中试和生产级别。按照新的法规，一般情况下中试批量要大于10万个制剂单位，对于剂量小的产品，可能要做到30-50万个制剂单位以达到大生产批量的十分之一，而且要获得连续三批的数据。因此对中试放大务必要谨慎，尽量在小试中发现问题并解决掉，做到防患于未然。

除了对原研药的研究和仿制药数据的检验，还需要有很繁琐的申请手续。

前期需要先进行市场品种调研

1、原研信息（规格、处方组成、工艺、来源等）?

2、质量标准（原研、药典、首仿）?3、国内外上市情况（生产注册情况）?4、专利规避? 5、稳定性、临床、不良反应、说明书等资料?6、原辅料、对照品、杂质信息

中期反复进行质量和稳定性研究、BE实验。

后期撰写申报资料

1、综述资料?2、药学研究资料?3、药理毒理研究资料?4、BE试验资料

最后向省级专利局提交申请，等待总审批局批复，最后才能批准上市。前后需要至少十二道「工序」才能完成。可见我国对于药品管理是多么的严格。

药品真的不是一种普通商品，很多药品的半致死量不比氰化物小，说句不好听的，治病还是要命真的就是一步之遥。

4、仿制药市场不可估量

全球仿制药市场

根据Bloomberg统计，2016年全球仿制药市场规模达到2200亿美元，2006-2016年全球各大药品市场中，仿制药的处方量和处方金额占比都呈现明显提升。

美国市场：

美国医药市场是全球最大的医药市场，同时也是全球最大的仿制药消费国，（2016年美国市场仿制药销售总额达到800亿美元）。在2007-2017年，美国仿制药市场规模的增速远远高于专利药增速。

日本市场：

目前日本已上市处方药有六成是仿制药。根据2018最新版《药价基准目录》，9254种仿制药占所有处方药数量的56.3%，是原研药数量的2.4倍。

中国市场：

目前我国总体仿制药市场规模达到5000亿元左右，占总药品消费市场的约40%。然而在我国现有的18.9万个药品批文中，其中95%是仿制药批文，制药企业全部以仿制药为主。

但是我国行业集中度极低，中国CR8占比仅18.82%，对比印度CR8 占比52.31%、美国CR8 占比52.96%；低水平仿制和恶性低价竞争现象严重。在3244个化学药物品种中，262个品种占据了注册文号总量的70%。医药产品产能利用率非常低。

2017年至2029年至少有24个重磅药品专利到期，但目前在国内尚无企业进行抢仿申报，其中有不少品种的全球销售额峰值超过10亿美元，并且是临床作用机理明确、国内缺乏的药品。

这些品种大多是市场空间和潜力巨大的品种，一旦按照原研药质量和疗效进行抢仿，在国家政策的扶持下，未来有望在原研药专利到期时形成对原研药的替代，快速瓜分原研药的市场份额，抢占市场先机。

现如今，仿制药品的使用已得到政策的强力扶植，可以预见，未来大批原研药的中国市场，将被同质优价的仿制药摊薄。

一致性评价对于中国药企来说，既是机会更是挑战，就连曾对仿制药不屑一顾的跨国药企也开始放下身段备战仿制药。无疑，未来原研药与仿制药之间的市场竞争必将十分惨烈。

图片丨来源于网路，若有侵权告知即删

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与仿制药相对的概念是「原研药」，提起时一般成对出现，因此要放在一起解释。

如果一款药是「原研药」，那么生产它的企业一定拥有专利。专利保护的内容包括结构式、合成路线、结构相似的分子、药理作用、实验数据等。专利出现的原因，是研发药物过程成本极高，如果不保护这些信息，原研厂家就没有足够的时间收回成本。

在专利保护期内，照著别人发明的药，自己开发出合成路线，做出了同样的药物分子的企业，就是仿制企业。他们做出的产品往往更便宜。

既然仿制药和原研药是同一个分子，是否就可以相互替代了呢？不然。药物要维持想要的药效，还需要血药浓度在理想范围内，而且保持足够长的时间。这更多是跟制剂环节有关系的。

制剂是什么呢？就是把分子变成药物的过程。就拿简单的片剂来说，中间要经历混合、制软材、制粒、压片等等过程。也就是说，想让两片药相同，你得中间这所有的环节都得一样才行。而经历过大生产的人都知道，想让两个厂家，甚至一个厂家的两条流水线出来的产品完全一样有多困难。

那么仿制药就完全不能吃了吗？也不是。

中国食药监局对仿制药上市的规定是：要和原研药生物等效。其实就是在实验室模拟出一个胃肠道的环境，把两种药放进去，测它们的吸收情况。差异在可接受的范围内，就当作它们是等效的。

这个规定的出现，让买不起外国的原研药的老百姓有药吃。也防止了原研药定价过高。是一种非常人道主义的规定。

最后，建议大家：谨慎使用原研药，如果要换处方，可与不可，一定听药师的话。

药师会帮你判断，哪种情况下换药一定不行——毒性剂量与治疗剂量过于接近的药物不行，例如碳酸锂、地高辛、华法林；含有致敏辅料的药物慎用，例如含亚硫酸氢钠的，可能导致哮喘发作；人体皮肤反应不容易测定的药物不行，比如安西奈德软膏、倍他米松软膏……（更多请参考Eva M等人的《仿制药的生物等效性和可互换性》）

希望对你有用。

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https://zhuanlan.zhihu.com/p/67781300

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配方相同，成分相同，却不是原研厂家的药品，成为仿制药。因为药品有知识产权保护期的时效，所以在保护期过后是鼓励仿制药品的。但现在印度孟加拉等国的政策是强制许可，所以范围局限在许可的国家。

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大多是原研药专利到期，国内药企逆向工程后，按照获取的配方制造的药物

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