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02 | 為什要仿製？

目前，全球將有 150 種以上總價值達 340 多億美元的專利藥品保護期到期，到期後，其他國家和製藥廠，即可生產仿製葯。

各國之所以要鼓勵生產仿製葯，根本原因在於正版原研葯價格昂貴，特別是一些治療各種癌症的靶向藥物，仿製葯價格則低很多。

發展仿製葯的另一個重要原因，是由於醫藥行業藥品研發的特殊性，一種新葯從開始研製、申報到臨牀、 銷售，最後到普通民眾能用上，是一個漫長的過程，需要 10 年到 15 年，並且需要耗費難以估計的研發資金、人力、物力，卻無法達到立竿見影的效果。

要及時解決看病貴問題，仿製葯就成了質優價低的不二選擇。

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03 |「仿製葯」的誕生

20世紀60年代，FDA（美國食品及藥物管理局）已經看到仿製葯與專利葯並存的必然性:

一 方面

他們希望專利藥商保持研發熱情, 鼓勵他們提供更多的新葯解 除患者病痛, 並給予專利葯一定時間的壟斷權；

另一方面

面對為數眾多的一般消費者, FDA除必須貫徹為患者負責的精神外 , 還需負起促進位葯業興旺的責任。

因此, FDA 舉起了鼓勵仿製葯業發展的大旗 。

第一個獲得FDA批准的仿製葯於1962 年投放市場。

60年代中期, 美國國立科學院 成 立 國 家 研 究 委 員 會對 1 9 6 2年以前批准生產的所有藥物的功效、 價格等進行調查統計, 在執行藥效研究實施方案中, 對3, 00多種藥物進行了檢查 , 結果將藥物按照功效分為三類:

一是對其說明書上所列的適應症均有效;

二是對所列的適應症療效不明確; 三是對所列的適應症完全無效 。

經過這次調查整頓之後 , 政府只允許藥品生產商生產被證 明有效的藥品 。 只要藥品的化學結構與處方 葯一樣 , 就無須花高額費用進行動物和臨牀試 驗 , 省 去 了進 行 大量試驗的麻煩, 許多製藥公司蜂擁而至。

此後, 仿製葯工業開始快速發展起。

世界醫療協會 要 求 醫 生 開 葯 方 時 , 如 果 出於經濟方面的考慮而使用仿製葯 , 必須事前向患者說明藥物可 能出現的副作用和可能導致治療 失敗, 並必須徵求患者同意方可使 用仿製葯。

FDA 的條例一面鼓勵仿製藥商參與市場競爭 , 一面也嚴格把關。 仿製葯要獲得在美國市場銷售權, 獲批的標準只要一條:

對相同 的條件和病症 , 仿製葯的治療效果 應與專利葯相同為保證仿製葯質量, FDA 要對 申請的仿製葯進行嚴格測試。

有了 這個前提, 藥品要取得商標權, 無論是從專利葯轉成仿製葯 , 還是從 仿製葯轉成專利葯 , 抑或是從一種 仿製葯轉成另一種仿製葯, 都無須 再進行額外的測試。 獲得批准的仿 製藥與相應 的專利葯都會記錄在 FD A 的出版物《通過等效性評估獲 得批准的藥物》, 通常被稱為「 橙皮書」 (Orange Books)。

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04 | 仿製葯的第一部法案

1984 年美國通過了藥品價格競爭和專利期修正案 (通常也被稱作Hatch-Waxman法案), 規定仿製藥商生產和銷售 1962 年以後獲得專利的藥品,必 須 向 F D A 提 出 A N DA 並 獲 得 批 準。

這一法案的出臺, 常被視為 現 代 仿 制 葯 工 業 的 里程碑 。

在 該醫藥經濟法案頒布後的一年內,FDA 審批的仿製葯就有 1, 00 多種。 法案 的頒布使專利葯 和仿製 葯共存的 制 葯 業 得 到 了蓬 勃 發 展 , 仿 制 葯 在處方葯中的比例達 40% 以上。

--如上分享，參考資料來源：

1、學好開拓美國仿製葯市場的「必修課」[N]. 魏利軍. 中國醫藥報. 2019-02-12 (004)

2、仿製葯走向地板價 如何守住「一畝三分地」[N]. 魏利軍. 醫藥經濟報. 2019-03-04 (009)3、仿製葯提質「對焦點」[N]. 李戰. 醫藥經濟報. 2019-02-28 (F02)

@知識庫 收能量啦~

仿製葯是個通俗的說法，英文是generic drug。仿製葯與對應的原研葯（RLD，Reference Listed Drug）在活性藥物成分（API，Active Pharmaceutical Ingredient）、劑型、規格上是一致的。但配方未必一致。

新葯的上市申請稱為NDA（New Drug Application）。新葯上市前，除了要進行臨牀前藥理試驗，還需經過2-3期的人體臨牀試驗通過，方允許上市。

而仿製葯的上市申請稱為ANDA（Abbreviated New Drug Apllication），即簡化新葯申請。由於新葯在臨牀前（動物試驗）和臨牀試驗（人體試驗）中已經做過大量的研究，因此仿製葯無需也沒有必要再重複這些研究工作，只需要進行生物等效性試驗（BE，Bio-Equivalence study）,說明自己與原研葯的生物一致性即可。無論工作量、資金投入還是審評時間都大大降低，所以稱為簡化新葯申請。

仿製葯與原研可能不一致的原因很多。

比如原研口服固體藥物的具體處方是保密且通過正常渠道是無法得到的，說明書中只有輔料列表但沒有具體用量；製劑專利中也只提供了用量範圍，並且會摻入並未實際用到的輔料信息以迷惑。

再比如由於原研葯的專利限制，仿製葯為了挑戰專利以提前上市，就需要繞開原研葯的各項專利，如API的晶型、合成工藝、製劑工藝等等。每一次繞開都會造成和原研不一樣的結果。

所以，仿製葯並不是與原研葯完全一致，而是與原研葯在生物利用度上達到一致即可。

PS：對於仿製葯為靜脈給藥方式的注射劑型，由於生物利用度本身就是100%，所以BE試驗也不需要做，但要求做到處方與原研葯完全相同。並且原研葯注射劑的說明書上，向來是明明白白給出處方配比的。

一般來說仿製葯會在原研葯的保護期到後上市，包括新葯保護期和專利保護期，以到期時間長的為準。不過專利保護期是可以被挑戰的，只要仿製葯有能力繞開原研專利，或者利用原研專利的漏洞將其無效，即可以挑戰成功並提前上市。首個仿製葯（首仿葯）還可以獲得180天的行政保護，即在這6個月內市場上只有原研葯和首仿葯。

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在中國，由於歷史原因的制度漏洞，曾出現過另一項奇觀：仿製葯先於原研葯上市，並和原研葯共同享受了長達8年的國內獨佔期保護。

先介紹一下背景，我國直到2001年加入WTO之後，方開始承認1993年後的國際專利。這意味著專利在1993年之前（國際範圍）的原研藥品在中國是沒有專利保護的。為了彌補這種情況，國家葯監局在1992年發布了《藥品行政保護條例》，以行政保護期代替專利保護期，以保障這類國外原研藥品進入中國的市場獨佔權利。

同時，按照當時的藥品註冊管理辦法，國家葯監局對於國內3類仿製葯設置了一個監察期的概念。本意想法是，首批仿製葯上市後設3-5年的監察期，用來監測這些仿製葯是否有用藥安全、不良反應等方面的問題。在監察期內不再接受新的仿製葯上市申請。

看出來了嗎，監察期名為監察，實為保護。只要入圍首批仿製藥名單，就可以享受3-5年的獨佔期保護。這和上面的首仿葯不同的是，首仿葯是一家，而監察期保護是首批，即可以不止一家。其次首仿葯保護180天，而監察期長達3-5年。這可是巨大的紅利。

按照國家局的想法，一方面出臺行政保護以彌補原研葯的專利問題，另一方面成立監察期以鼓勵國內企業快速對3類新葯（國際已有但未進入中國的）進行仿製。

有一家企業的產品抓住了歷史機遇和時間漏洞，這就是信立泰葯業的氯吡格雷片。

氯吡格雷片，是當時全世界的當紅藥物，常年霸佔全球銷售額第二的位置（第一是傳奇藥物阿託伐他汀鈣片，也是首個年銷售額突破100億美元的藥物）。它是由法國賽諾菲於1990年取得專利，於1997年國際上市（尚未進入中國）的品種。

在賽諾菲向中國申請進口上市氯吡格雷片的同時，也於2000年3月申請行政保護，並獲得了2000年9月19日至2008年3月19日的行政保護期。

但是氯吡格雷1990年的專利在國內是不被承認的，所以信立泰葯業早在賽諾菲向中國申請進口之前，率先以第一梯隊遞交了仿製葯上市申請。第一梯隊有監測期保護，意味著國家局不會再受理國內其他企業的仿製，只此一家進入最後審評。並且成功於2000年9月1日獲得上市批准，此時距離賽諾菲的行政保護生效只有18天。

於是，信立泰的氯吡格雷片順利搭上了賽諾菲長達8年行政保護期的順風車，也藉此逐漸成長為國內有影響力的企業。

本文字數較多，完整閱讀需要7-10分鐘。之後，您能夠瞭解以下內容：

1、什麼是仿製葯

2、仿製葯的發展歷程3、如何合法生產仿製葯4、仿製葯市場規模

1、什麼是仿製葯？

用手機的概念來幫大家理解：

蘋果公司研發iPhone，

自家生產的iPhone就是原研葯，即研發機構自研自產的葯；把設計圖給富士康代工生產的iPhone就是仿製葯，即非研發機構按技術生產的葯；某小作坊照貓畫虎，用iphone外觀和安卓系統拼湊起來的手機就是山寨葯，即無製藥能力的作坊生產出無技術標準的假藥；

仿製葯是與原研葯相對應的分類，定義總結如下：

這個定義中有4個關鍵詞：

• 原研葯：即專利葯。由大型的跨國製藥企業研發，從上千萬種化合物層層篩選出，在通過嚴格的臨牀試驗方能得到批准審核註冊後上市。
• 專利保護期：保護生產原研葯的技術不被他人竊取、給予原研葯屬於原研發機構唯一認可的時期。保護期一般長達20年。

一般原研葯從研發到最後註冊上市的時間大約長達15年之久，耗資更是數億美元，這類葯在專利過期之前不可被仿製，並且享受單獨定價等政策的保護。

• 原研葯技術：藥品的研發並非難在成分上，而在於如何驗證藥效。誇張地說，原研葯拿來成分表就能仿製。所以專利保護期對原研機構十分重要。
• 符合標準：藥品的標準在國際上參照GMP（藥品生產質量管理規範）。自1975年11月GMP公佈起，條例不斷增多，規範日益嚴格，監管力度不斷加強。

具體有多嚴格呢？舉個例子，某成藥有效成分含量99.5%，另外的0.5%是雜質，這裡面0.1%的主雜有兩種，剩下的0.3%是十種小劑量雜質。 GMP標準是要把這12種雜質全部都要確定結構，分離提純，每一種都要做完整的臨牀和藥理包括毒理，確定這12種雜質都對人體沒有損害纔能夠合格。

我國的藥品有95%以上是仿製葯，大概有17萬個藥品。因為有GMP的監管，仿製葯和原研葯在劑量、安全性和效力、質量、作用以及適應症上都相同。

「進口葯」就是原研葯，對應的「國產葯」即仿製葯。唯一的區別只是仿製葯價格便宜。

2、仿製葯發展歷程

仿製葯起源於美國。1984年美國約有150種常用藥專利到期，大藥商認為無利可圖，不願意繼續開發。為此美國出臺法案，新廠家只需向FDA證明自己的產品與原葯生物活性相當即可仿製，仿製葯概念由此出現，後被歐洲、日本等採用。

印度是全球主要藥物出口國家，通過各種國際認證的藥品非常多。FDA已準許650家印度製藥企業向美國出口藥品和有關原材料，而允許出口美國的中國企業只有300家。據印度政府統計，2008~2009年，印度藥品及製藥工業服務出口總值達83億美元。

仿製葯生產大國——印度

看過《我不是葯神》的肯定都知道，印度是仿製葯的生產大國。原價幾百元一片的葯，印度仿製葯只要幾塊錢。

印度仿製葯之所以那麼便宜，一是因為製作成本低，二是政府支持。

對於其他各國製藥廠的不滿及起訴，印度政府也是「打哈哈」給糊弄了過去。

1947年，印度實現國家獨立，但那時印度醫藥市場80%以上都被跨國葯企控制，在西方製藥壟斷、國內又沒有能力自主研發專利葯的情況下，患者為治病只能去買高價專利葯，但一般人根本負擔不起。

這時候，印度仿製葯就出現了。

仿製葯大大降低了患者的醫療成本，不僅減輕了政府的採購負擔，還能創造國內稅收，夠挽救患者性命，穩定國情，何樂而不為呢？

1970年，印度頒布新的《專利法》，允許印度製藥公司仿製生產任意一種藥品，只要生產工藝上與其有區別就行。

即便專利葯還在保護期內，印度製藥公司也能光明正大的侵權去仿製，而且印度製藥公司總是挑最新最有效的藥物進行仿製，這讓投入大量研發成本的歐美葯企恨咬牙切齒。

1995年，印度被迫無奈加入WTO（世界貿易組織），簽訂了《與貿易有關的知識產權協定（TRIPS）》。但在此期間，印度曾多次修改其《專利法》。對藥物執行 「 強制專利許可 」，所以今天依然能夠明目張膽的仿製新葯。

既然原研葯成本如此高，為什麼美國對印度生產仿製新葯的事實坐視不管呢？

據說90年代，美國在印度大量建製藥廠，發生了幾次集體事故，美國為了息事寧人對印度開放了FDA資料庫。所以美國所有製藥行業的申報專利數據，印度都可以直接使用，然後美國繼續在印度進行藥理臨牀試驗。印度也十分聰明，仿製葯的生意遍佈全球，唯獨不做美國的生意。避免動搖美國藥品市場

中國與製藥

我國也是仿製葯生產大國，但區別在於，我國不允許生產專利保護期內的仿製葯。

中國曾經和印度一樣，也經歷過長期沒有專利相關法律法規的年代，以及有專利法但幾乎沒有執行的年代。1985 年第一版專利法根本沒有保護藥品。2001年為了加入WTO世貿組織，中國才規範了的藥品專利法規，承認了美國藥品專利。這意味著我國不能隨意仿製生產處於專利保護期的原研葯。

雖然現在我國整體經濟實力可以比肩美國，但很多關鍵的高精尖技術專利還是掌握在美國手上。製藥離不開美國的FDA資料庫，其基本代表著全球新葯的研發方向。如果沒有FDA資料庫，中國在藥品創新上需要耗費巨大的花費，舉步維艱。藥品是國家重要的戰略物資之一，也是民生維穩的基本保障。

面對美國的高額新葯，中國目前只好忍氣吞聲，鼓勵葯企自研創新。中美互相承認藥品專利，對中國是有利的。 不但可以加速國內製藥行業的整體發展，而且現在已經有中國的一類新葯逆襲美國製藥界了。屠呦呦創製的青蒿素就是有力證明。

3、如何合法生產仿製葯？

藥品技術不用偷不用搶，成分都寫在包裝上了。藥品成分包括：活性成分API和輔料。

但想要生產還需要有相關的臨牀數據、理論及實踐支持。

第一步：研究原研葯屬性

即原輔料檢驗。原料葯的屬性研究對製劑的開發至關重要，它不但會影響藥品的質量，還可能會帶來生物等效性風險。需要檢驗的屬性如下：

這些屬性會影響到藥物的溶解度、穩定性，對後期藥品的開發造成巨大的影響。其中：

除此以外，晶癖、比表面積也要適當地關注。

第二步：原研葯成分的反向研究

與原研葯保持一致的處方成分，對產品開發的成功率有很大幫助。

物理性質：開發仿製葯的處方工藝

處方組成：輔料種類、規格及資料來源，不同規格處方或比例是否一致工藝研究：是否微粉化，制粒是幹法、濕法、直接壓片、包衣目的等

原研葯的處方可以通過以下方式查找。

第三步：開發仿製葯的處方工藝

舉個例子，同一種感冒藥，有的是湯劑、有的是片劑、有的則是膠囊劑。根據活性成分API的穩定性、API在成品中的佔比、流動性和可壓性等選擇以上相適應的工藝。

第四步：中試及批量化生產

在完成處方工藝的研究開發之後，可以逐步放大到中試和生產級別。按照新的法規，一般情況下中試批量要大於10萬個製劑單位，對於劑量小的產品，可能要做到30-50萬個製劑單位以達到大生產批量的十分之一，而且要獲得連續三批的數據。因此對中試放大務必要謹慎，盡量在小試中發現問題並解決掉，做到防患於未然。

除了對原研葯的研究和仿製葯數據的檢驗，還需要有很繁瑣的申請手續。

前期需要先進行市場品種調研

1、原研信息（規格、處方組成、工藝、來源等）?

2、質量標準（原研、藥典、首仿）?3、國內外上市情況（生產註冊情況）?4、專利規避? 5、穩定性、臨牀、不良反應、說明書等資料?6、原輔料、對照品、雜質信息

中期反覆進行質量和穩定性研究、BE實驗。

後期撰寫申報資料

1、綜述資料?2、藥學研究資料?3、藥理毒理研究資料?4、BE試驗資料

最後向省級專利局提交申請，等待總審批局批複，最後才能批准上市。前後需要至少十二道「工序」才能完成。可見我國對於藥品管理是多麼的嚴格。

藥品真的不是一種普通商品，很多藥品的半致死量不比氰化物小，說句不好聽的，治病還是要命真的就是一步之遙。

4、仿製葯市場不可估量

全球仿製葯市場

根據Bloomberg統計，2016年全球仿製葯市場規模達到2200億美元，2006-2016年全球各大藥品市場中，仿製葯的處方量和處方金額佔比都呈現明顯提升。

美國市場：

美國醫藥市場是全球最大的醫藥市場，同時也是全球最大的仿製葯消費國，（2016年美國市場仿製葯銷售總額達到800億美元）。在2007-2017年，美國仿製葯市場規模的增速遠遠高於專利葯增速。

日本市場：

目前日本已上市處方葯有六成是仿製葯。根據2018最新版《葯價基準目錄》，9254種仿製葯佔所有處方葯數量的56.3%，是原研葯數量的2.4倍。

中國市場：

目前我國總體仿製葯市場規模達到5000億元左右，佔總藥品消費市場的約40%。然而在我國現有的18.9萬個藥品批文中，其中95%是仿製葯批文，製藥企業全部以仿製葯為主。

但是我國行業集中度極低，中國CR8佔比僅18.82%，對比印度CR8 佔比52.31%、美國CR8 佔比52.96%；低水平仿製和惡性低價競爭現象嚴重。在3244個化學藥物品種中，262個品種佔據了註冊文號總量的70%。醫藥產品產能利用率非常低。

2017年至2029年至少有24個重磅藥品專利到期，但目前在國內尚無企業進行搶仿申報，其中有不少品種的全球銷售額峯值超過10億美元，並且是臨牀作用機理明確、國內缺乏的藥品。

這些品種大多是市場空間和潛力巨大的品種，一旦按照原研葯質量和療效進行搶仿，在國家政策的扶持下，未來有望在原研藥專利到期時形成對原研葯的替代，快速瓜分原研葯的市場份額，搶佔市場先機。

現如今，仿製藥品的使用已得到政策的強力扶植，可以預見，未來大批原研葯的中國市場，將被同質優價的仿製葯攤薄。

一致性評價對於中國葯企來說，既是機會更是挑戰，就連曾對仿製葯不屑一顧的跨國葯企也開始放下身段備戰仿製葯。無疑，未來原研葯與仿製葯之間的市場競爭必將十分慘烈。

圖片丨來源於網路，若有侵權告知即刪

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與仿製葯相對的概念是「原研葯」，提起時一般成對出現，因此要放在一起解釋。

如果一款葯是「原研葯」，那麼生產它的企業一定擁有專利。專利保護的內容包括結構式、合成路線、結構相似的分子、藥理作用、實驗數據等。專利出現的原因，是研發藥物過程成本極高，如果不保護這些信息，原研廠家就沒有足夠的時間收回成本。

在專利保護期內，照著別人發明的葯，自己開發出合成路線，做出了同樣的藥物分子的企業，就是仿製企業。他們做出的產品往往更便宜。

既然仿製葯和原研葯是同一個分子，是否就可以相互替代了呢？不然。藥物要維持想要的藥效，還需要血葯濃度在理想範圍內，而且保持足夠長的時間。這更多是跟製劑環節有關係的。

製劑是什麼呢？就是把分子變成藥物的過程。就拿簡單的片劑來說，中間要經歷混合、制軟材、制粒、壓片等等過程。也就是說，想讓兩片葯相同，你得中間這所有的環節都得一樣纔行。而經歷過大生產的人都知道，想讓兩個廠家，甚至一個廠家的兩條流水線出來的產品完全一樣有多困難。

那麼仿製葯就完全不能喫了嗎？也不是。

中國食葯監局對仿製葯上市的規定是：要和原研葯生物等效。其實就是在實驗室模擬出一個胃腸道的環境，把兩種葯放進去，測它們的吸收情況。差異在可接受的範圍內，就當作它們是等效的。

這個規定的出現，讓買不起外國的原研葯的老百姓有葯喫。也防止了原研葯定價過高。是一種非常人道主義的規定。

最後，建議大家：謹慎使用原研葯，如果要換處方，可與不可，一定聽藥師的話。

藥師會幫你判斷，哪種情況下換藥一定不行——毒性劑量與治療劑量過於接近的藥物不行，例如碳酸鋰、地高辛、華法林；含有致敏輔料的藥物慎用，例如含亞硫酸氫鈉的，可能導致哮喘發作；人體皮膚反應不容易測定的藥物不行，比如安西奈德軟膏、倍他米鬆軟膏……（更多請參考Eva M等人的《仿製葯的生物等效性和可互換性》）

希望對你有用。

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https://zhuanlan.zhihu.com/p/67781300

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配方相同，成分相同，卻不是原研廠家的藥品，成為仿製葯。因為藥品有知識產權保護期的時效，所以在保護期過後是鼓勵仿製藥品的。但現在印度孟加拉等國的政策是強制許可，所以範圍侷限在許可的國家。

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大多是原研藥專利到期，國內葯企逆向工程後，按照獲取的配方製造的藥物

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