2017年AHA美國心臟病協會專門對Omega-3對心血管疾病的預防作用更新了新的科學建議，這是目前來說最高等級的專業臨床醫生學術會議對Omega-3應用的指導。繼續建議Omega-3用於冠心病二級預防是合理的，特別是近期發生心梗人群，且在醫生建議下服用。我們同樣新增了一項推薦，對於伴有射血分數減少的心衰患者我們認為Omega-3治療也是可以考慮的。而納入研究中的臨床研究證據多是來自處方級高純度Omega-3魚油。也更方便大家知道這份科學建議的內容特此翻譯，僅供參考，還望多提意見：

Omega-3補充與心血管疾病預防-美國心臟病協會科學聲明

許多RCT研究評估了EPA和DHA（Omega-3多不飽和脂肪酸，多來自魚油）補充對臨床心血管終點事件的影響。針對普通人群的心血管事件一級預防研究並沒有納入，更多RCT研究Omega-3補充在糖尿病人，糖尿病前期病人以及高危心血管疾病人群（已有冠心病）的二級預防作用。這份科學建議中，我們從臨床角度考慮觀察Omega-3對於臨床上的心血管事件預防效果。我們縮小範圍主要考察關於主要心血管事件為終點的大型RCT研究，meta分析作為次要考慮。我們討論了相關可用的RCT研究的特點，並且提供了我們做出推薦的根據。隨後，我們使用現有的美國心臟病協會的標準來評估推薦強度和證據水平。基於對目前Omega-3補充對心血管事件的影響的RCT研究證據，我們更新了對已患冠心病患者的推薦建議，根據現有數據和證據，我們也對以下臨床患者做出建議，包括糖尿病和前驅糖尿病患者，高心血管疾病風險人群，中風，心力衰竭，房顫患者。

2002年，美國心臟病協會發表了一個關於「魚類，魚油，Omega-3與心血管疾病」的科學聲明，當時，有兩項RCT研究發現EPA和DHA補充能顯著減少致命性心臟事件。2002年的聲明中建議需要額外的研究來確定Omega-3應用於心血管疾病一級預防或二級預防的效果。根據當時的證據基礎，美國心臟病協會推薦已患冠心病患者每日補充1g EPA+DHA,最好來自多脂魚類，也可以在醫生指導下服用EPA+DHA補充劑補充。在接下來時間，多個評估的EPA+DHA心血管事件療效的RCT研究已經開展，使用的製劑包含處方級產品，膳食補充劑以及富含Omega-3的黃油。

這次更新我們僅限回顧有心血管疾病終點的大型RCT研究。表格1-7我們羅列了我們參考的RCT研究詳細數據。其次我們考慮了RCT研究的Meta分析證據，但研究中探索性或假設性的子組分析（如非他汀使用者）都沒有考慮，因為這項建議的目的是通過RCT研究來評估Omega-3預防心血管疾病的效果。我們並沒有全面審查膳食補充劑對健康的影響，因為我們關注的是否需要根據Omega-3對心血管事件的影響來更新2002年的建議。我們注意到觀察性研究關注了魚類攝入和循環中Omega-3水平，但並沒有特別評估Omega-3對心血管事件的影響。

這個聲明中我們基於心血管事件相關的RCT研究結果給醫生和患者做出推薦，觀察性研究，人體的生理機制研究，專家的共識意見並沒有納入推薦意見，表8中我們呈現了不同種類心血管疾病的推薦意見。異質性的適應症,研究人群,干預手段和終點給評估有Omega- 3 PUFA補充劑對心血管疾病的臨床證據帶來了挑戰。研究中我們專註於通過海洋來源omega - 3PUFA（EPA和DHA)補充帶來的效果。這個研究並沒有評估植物性Omega-3（ALA）帶來的效果。

Omega-3（魚油）補充劑

非處方類Omega-3補充劑

2012年，7.8%的美國成人（1880萬）在30天內試用過魚油膳食補充劑。非處方類Omega-3補充劑主要是魚油，且是甘油三酯型。也存在乙酯型或磷脂型。他們通常還包含維生素D,E。美國農業部最新的一份報告顯示絕大部分魚油製劑Omega-3包含180mg EPA和120mg DHA。美國農業部的研究通過化學分析Omega-3中代表性成分都通過EPA和DHA來表現。自願檢測確定含量的Omega-3補充劑可在標籤上呈現USP標示。

處方級製劑

目前，有5個處方級Omega-3批准在美國上市治療嚴重高甘油三酯血症。包含4個乙酯型EPA和DHA，EPA乙酯型的製劑，1個Omega-3遊離酸型製劑。EPA和DHA的含量和比例均不相同，EPA和DHA的生物利用度也與不同的化學結合形式相關。乙酯型製劑一定程度上生物利用度低於遊離酸型。在進食脂肪同時攝入Omega-3都會增加乙酯型或遊離酸型的吸收。

Omega-3補充與心血管疾病

以下我們總結補充Omega-3與心血管疾病相關的RCT研究，包含研究名，適應症，研究人群，樣本量，劑量，製劑形式， 隨訪，主要終點，局限性等。包含在表1-7中。

冠心病一級預防

並沒有RCT研究報道專門針對冠心病一級預防，所以沒有對這部分人群做出相應的Omega-3推薦。

糖尿病/糖尿病前期心血管疾病預防

有一項大型RCT研究評估了該項結果，Origin研究中12536名高心血管風險人群（絕大多數有CHD事件）隨機分別到Omega-3組和安慰劑組。Omega-3補充並沒有減少心血管疾病導致的死亡風險以及設定的次要指標：心血管事件。從5個大型RCT研究的非糖尿病人和血糖代謝指標異常患者的亞組分析的結果是好壞參半的。2個研究並沒有顯示出更低的CVD風險，另3個研究對未有血糖代謝紊亂的患者有一些益處。

綜合來看，數據非常有限，並不支持Omega-3作為糖尿病或糖尿病前期患者預防心血管事件。我們注意到在英國一項ASCEND正在開展，該研究主要評估無心血管事件和糖尿病患者補充Omega-3的效果。

所以，基於目前的證據Omega-3對於糖尿病或糖尿病前期患者沒有預防心血管事件作用。

心血管高危的CHD人群預防

除Origin研究外，3個關於心血管高危人群的研究被納入。這些研究中非冠心病患者都是高危的心血管疾病人群，也許在其他血管上存在動脈粥樣硬化，比如卒中，外周血管疾病，糖尿病，高膽固醇血症。其中有兩個研究顯示Omega-3補充對冠心病無益。

JELIS研究入組了6.5mmol/L以上高膽固醇血症患者，80%患者未診斷心血管疾病。患者隨機接受他汀單獨治療和他汀聯用EPA 1800mg/天治療。主要療效終點是主要冠狀動脈事件（MCE），包含心源性猝死，致死性和非致死性心梗以及其他非致死性事件。補充Omega-3這一複合終點相對風險下降19%（p=0.01）,對於已患心血管疾病患者相對風險下降19%。對未患心血管疾病患者相對風險細講18%。主要的風險下降來自於不穩定型心絞痛，CABG，PCTA人群。非致命性心梗和冠心病死亡這一硬終點並沒有證據顯示有風險下降。

總的來說，目前的RCT研究證據得出的結果並不一致支持Omega-3有益於高危心血管風險人群。該文作者絕大多數不支持推薦該治療，有小部分作者也支持該種治療方式是合理的。

冠心病及其心源性猝死患者二級預防

5個大規模RCT研究用於評估Omega-3對冠心病患者的心血管事件的影響。Omega-3的平均補充量在1000mg/天，研究平均持續2年（範圍：1-6.2年）。幾個研究的主要療效終點並不相同。為提高統計效力，部分研究合併了主要療效終點，包含非致死性心梗，致死性冠心病，卒中，心血管疾病死亡等主要不良事件。有時還包含冠狀動脈重建和心絞痛。

2個研究在2002年聲明中便已經出現，且發現了Omega-3的益處。其中一個研究顯示近期心梗畫著心血管硬終點明顯下降（CVD death, nonfatal MI, and nonfatal，stroke: RR, 0.80; 95% confidence interval [CI], 0.68–0.94）。特別是心源性猝死下降貢獻巨大。第二個通過膳食補充劑或魚類補充的研究也發現冠心病死亡明顯降低，並不全是近期心梗的冠心病患者。值得注意的是第二個研究只有1/3人群通過膳食補充劑補充。

自從2002年這份聲明後，3個Omega-3對心血管疾病二級預防的研究被納入，但都沒有發現Omega-3對主要心血管疾病終點有益。其中一個研究的周期較短（1年）主要關注近期心梗患者的心源性猝死預防。另一個研究主要關注有心梗史患者的主要心血管事件，還有一個研究關注最新發生心梗，不穩定性心絞痛以及缺血性卒中的患者。另外一個未被納入我們考慮的研究發現魚類攝入或者Omega-3補充可能會增加心絞痛患者心源性猝死風險。但是該研究主要考慮的是食物補充，並非補充劑補充。

2012年的一項薈萃了20多個RCT研究關於Omega-3補充對高危心血管疾病人群，CHD和除顫器植入ICD患者的效果的Meta分析發現，冠心病相對風險有所下降（RR, 0.91; 95%CI, 0.85–0.98），心源性猝死相對風險也有所下降 (RR, 0.87; 95% CI, 0.75–1.01).7個研究中將SCD作為單獨的結果看待。冠心病死亡下降的結果2002年以前的研究下降幅度高於再此之後的。

總結來看，目前的證據顯示Omega-3可以降低冠心病死亡，特別是已患CHD患者的缺血相關的心源性猝死，但治療並未減少非致死性心梗的發生率。考慮到治療收益，絕大多數作者建議Omega-3用於冠心病死亡的二級預防（Class IIa） 。部分作者建議推薦等級為Class IIb。

卒中的一級預防

並沒有Omega-3的直接RCT研究觀察對卒中的預防。當然很少有RCT研究將卒中作為主要療效終點。在表4的這個20個RCT研究的Meta分析中有9個研究將卒中納入心血管事件的一部分。該meta分析指出，Omega-3補充並沒有帶來卒中事件的減少（RR, 1.05; 95% CI, 0.93–1.18; P=0.47)。不管研究的Omega-3劑量如何，是否有冠心病史和研究是否使用盲法，最終的發現都是相似的。該Meta分析沒有分別檢驗Omega-3對出血性卒中或缺血性卒中的影響。

有兩個研究分別衡量了 Omega-3對缺血性和出血性卒中的作用，但是並沒有發現有益處。2012年後也有2個研究報道了Omega-3與卒中的相關結果，同樣也沒發現獲益。當然Omega-3補充增加卒中風險也是缺乏證據支持的。

所以目前並沒有明確證據支持Omega-3能降低卒中風險，我們也並不做推薦(Class

III: No Benefit Recommendation).

卒中的二級預防

目前並沒有RCT研究直接觀察Omega-3對已患卒中患者的心血管事件，再發卒中的作用，但是JELIS研究的卒中亞組分析發現，EPA再發卒中率為6.8%，安慰劑組為10.5%。相對風險下降20%。由於數量太少，JELIS研究的發現只能用於假設結論參考。

所以，現有證據並不支持Omega-3補充能減少卒中患者的卒中再發或其他心血管事件。

心衰的一級預防

目前並沒有關於Omega-3對心衰的一級預防的研究發表。所以暫時不推薦Omega-3作為心衰一級預防的治療。

心衰的二級預防結果

一項慢性心衰的大型RCT研究觀察了Omega-3對心衰的死亡率的效果。Omega-3補充能死亡相對風險下降9%（RR, 0.91; 95% CI,

0.833–0.998; P=0.041），因心血管疾病住院或死亡的風險下降8%（RR, 0.92; 95% CI,0.849–0.999;P=0.009)。研究入組的91%的病人都是LVEF＜40%的心衰患者，這局限了人群的普遍性。最終結論建議Omega-3補充可以減少射血分數降低心衰患者的死亡和因心衰住院風險。由於心衰是異質性病變，特別是在老人和女性中。我們仍需要研究觀察Omega-3對於不同類型的預後作用，心衰的病因和嚴重程度的益處。

根據這項大規模RCT研究結果我們推薦伴有射血分數減少的心衰患者補充Omega-3進行治療（Class IIa）。

房顫的一級預防

目前並沒有關於Omega-3補充對房顫一級預防的作用的大規模RCT研究數據。基於此，我們並不推薦Omega-3應用於此，這個領域上需要等待進一步RCT研究結果。

房顫患者的房顫再發二級預防

表6中有兩項關於Omega-3降低房顫再發風險的RCT研究納入，其中一項研究中，Omega-3並沒有減少房顫再發風險（RR, 1.22; 95% CI, 0.98–1.52; P=0.08），在陣發性或持續性房顫患者的亞組分析中也沒有看到獲益。另外一項研究同樣也沒有發現減少發顫再發風險(RR, 1.28; 95% CI, 0.90–1.83;P=0.17)。在一項包含2個大型和6個小型RCT研究的Meta分析中發現，Omega-3對房顫再發風險降低相對風險為0.95 (95% CI, 0.79–1.13).另兩個RCT研究也沒有發現Omega-3對減少房顫再發風險的作用。

因此，目前多個RCT研究並不支持Omega-3補充預防房顫再發（Class III）。

心臟手術後房顫預防

在一項短期補充Omega-3預防心臟手術後的房顫的大型RCT研究中並未發現Omega-3能減少術後房顫風險（RR, 0.96;95% CI,0.77–1.20; P=0.74; 表 7）。另外5個RCT研究也沒有發現獲益，但這些研究統計學效力不足。 一項包含6個RCT研究的Meta分析發現相對風險為0.92. (95%CI, 0.78–1.10)

總的來看，根據目前證據我們並不推薦補充Omega-3預防心臟手術後的房顫（Class III）。

機制

雖然並不是這項建議的重點，Omega-3的多種機製作用讓它有這些臨床結果的獲益。我們參考了這篇建議的2個共同作者的Omega-3機制的文章。Omega-3對於冠心病死亡的作用機制更多與Omega-3作用於缺血導致的心室纖維性顫動有關，缺血狀態的心肌細胞膜去極化,產生膜電位不穩定性，而Omega-3能穩定這一過程。這一作用機制對冠心病死亡比其他作用機制更相關，如動脈粥樣硬化進展控制，斑塊穩定與破裂以及血栓形成。3個研究中有2個研究證實了這一假設，均展示出對近期心梗患者的益處。最大型的研究同樣也發現Omega-3對心源性猝死更有作用。雖然補充Omega-3影響多個風險因素對心力衰竭或左心室功能受損患者有益，但哪個機制更為影響這一作用還有待研究。值得注意的是，該建議中的補充ω- 3 PUFA的劑量大約都是1000毫克/天， 除了JELIS研究的劑量為EPA 1800mg/天，這種小劑量通常對於治療高甘油三酯血症都太低。

臨床意義

根據Omega-3用於不同的適應症，我們總結了基於Omega-3的RCT研究終點的推薦強度和證據等級（表8）。我們不推薦無心血管高危風險的普通人群補充Omega-3作為預防，包括糖尿病和糖尿病前期人群。對於心血管疾病高危人群，Omega-3獲益的證據缺乏一致性，根據現有的證據，我們重新評估了2002年聲明中的推薦，繼續建議Omega-3用於冠心病二級預防是合理的，特別是近期發生心梗人群，且在醫生建議下服用。我們同樣新增了一項推薦，對於伴有射血分數減少的心衰患者我們認為Omega-3治療也是可以考慮的。相比而言，對於房顫或卒中的預防我們並不推薦使用Omega-3,最後在一些低劑量的心血管事件RCT研究中並沒有證據顯示Omega-3補充與卒中或出血等不良反應相關。

討論

該項建議聲明中，我們關注的更多的是Omega-3治療減少臨床心血管風險的RCT研究證據。近期的證據對2002年的那項聲明中的推薦提出了質疑，關於心衰和房顫證據結果在2002年時還不具備。在下面我們總結干預和臨床應用的證據。

冠心病涉及了很多生理過程：動脈粥樣硬化斑塊的慢性進程（通常累積數年，導致心絞痛），斑塊不穩定性（發生在幾周到幾個月內），急性斑塊破裂（數秒內發生，導致急性冠脈綜合征），血栓形成與凝血過程（持續數分鐘-小時，導致急性心梗），缺血引發的心律失常（數秒內發生，導致冠心病死亡）。同樣，以下潛在作用進程導致了心源性猝死，包含缺血引發的心室纖維性顫動，急性缺血導致的心律失常，結構性心臟病引發的心律失常。儘管許多不同的進程導致了疾病，但還是有些共有的途徑，如高血壓，加速動脈粥樣硬化進程，斑塊破裂。但每個途徑下都有不同的病因學和生理因素起作用。Omega-3的劑量和時間效應都會影響這些心血管風險的作用途徑，所以造成了它對心血管事件的不同效應。

冠心病死亡下降，特別是心源性猝死下降得益於Omega-3治療。但是時間對這一作用效果的影響還不太確定。20個研究的Meta分析發現Omega-3能降低10%的冠心病死亡和心源性猝死，但效果的大小與研究時間密切相關，早期的研究得到了更好的效果，近期的研究獲益不大。這些不一致結果的現象可能是因為：

一． 目前的證據顯示Omega-3補充對冠心病死亡的影響是非線性的，由於公眾對Omega-3補充越發重視，相較以往的研究，近期的研究中發現患者食用魚類更多（JELIS研究中攝入魚類就相當多）。因此，許多近期研究中建議患者已經按照AHA推薦的攝入量補充Omega-3（每周1-2次魚類補充），這導致了額外補充的1g/天 Omega-3沒有給冠心病死亡風險帶來更多可衡量的獲益。

二． 很多冠心病患者接受了充分的醫學治療（如他汀類，β-blockers，ACEI,阿司匹林和血管重建術），再補充Omega-3獲益不大。值得注意的是，早期的研究患者接受充分治療的患者還很少，而近期的研究中越來越多患者得到了充分治療。基礎治療造成的影響也在幾個研究中檢驗，一項研究修正了他汀和β-阻滯劑的效果影響，但由於亞組分析中統計效力有所限制。

三． 近期有關心梗的患者研究中由於事後分析的統計效力嚴重不足，導致無法發現對冠心病死亡有臨床意義的效果，對心源性猝死效果也是同樣。由於實際比預期的事件發生更低，幾項研究在隨訪期間修改或增加了主要療效終點指標。確實，我們也發現現代冠心病患者的事件再發風險確實遠低於15-20年前。Omega-3對於現在這種按照指南接受充分治療的患者的作用暫時還很難說。

另一方面，我們注意到雖然目前證據證實的效果是中等適度的，即Omega-3能減少10%的冠心病死亡，但Omega-3治療是一種相對來說很安全的方式。雖然對於某類患者可能受益更多，如射血分數減少和循環中Omega-3水平不足的冠心病患者，但我們仍需要RCT研究來證實。正在進行的幾個研究可能能解決以上問題。

綜合目前的證據Omega- 3補充對心血管疾病的作用可能會得出不同的結論。這些差異可能反映了目前研究證據中方法和目的的不同。我們採用的臨床路徑，同時關注RCT研究的臨床心血管結果和Omega -3 PUFA補充相關臨床心血管事件最常見的適應症。我們沒有合併從海產品補充到Omega-3對心血管疾病的作用這類問題，因為膳食補充劑補充和飲食中攝入非常不同。該建議指出的有關Omega-3對心血管事件重點的RCT研究中受限的患者人群與臨床推薦都與從魚類中補充Omega-3評價Omega-3作用的人群和研究設計有所不同。為了避免引發臨床醫生，患者和公眾的理解歧義，我們該建議中只採納了Omega-3補充劑補充的研究。

雖然我們沒有開展正式的對Omega-3補充劑益處的系統回顧，我們認可這份建議中採納的數據，同時也是透明的。然後臨床學者經常處理這類研究設計和結果的異質性，特別是一些結果的不一致性。我們認為臨床醫師和患者需要在這種不確定性中做出決定。因為主要終點的RCT研究的價值剩餘一些過程性終點結果和機制研究，所以我們僅觀察了RCT研究結果。之前就提到除了JELIS研究，所有其他RCT研究的Omega-3補充劑量屬於低劑量。高劑量的Omega-3補充劑使用研究正在進行，(REDUCE-IT [Reduction of Cardiovascular Events With EPA–Intervention Trial] and STRENGTH [Statin Residual Risk Reduction With Epanova in High CV

Risk Patients With Hypertriglyceridemia]).

此外很多研究補充Omega-3的周期過短，我們認為作用效果證據的缺乏導致了獲益證據的缺乏。我們期待更多研究能彌補以上缺陷。如果正在進行的研究結果發表，我們也考慮更新我們的建議。最重要的是，在現有的RCT研究中我們發現Omega-3補充造成相關的出血和卒中等不良事件風險相當低。由於獲益存在不確定性但並沒有太多風險，患者的選擇應納入臨床決策考慮中。

總結

雖然近期的研究對Omega-3作用於心血管事件的功效提出質疑，但對於冠心病人（包含近期心梗患者）的推薦仍未改變：Omega-3補充治療是合理的。我們新增了對左心室功能缺失的心衰患者的推薦，但是我們並不推薦糖尿病，糖尿病前期患者用於預防冠心病，對於高危心血管疾病患者由於證據存在不一致性暫時不推薦。此外我們也不推薦心血管高危患者用於卒中預防和再發卒中預防。因為並沒有這些疾病一級預防的RCT研究證據支持我們做出推薦。正在進行的心血管事件的RCT研究可能會改變Omega-3對這些適應症的推薦。

1.Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acid (Fish Oil)Supplementation and the Prevention of Clinical Cardiovascular Disease，Circulation. 2017 Apr 11;135(15):e867-e884

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