专家访谈｜中国的血液创新与淋巴瘤诊治新进展
导读
3月2日， “中国血液创新论坛”在上海顺利召开，与会期间，医脉通有幸采访了中山大学肿瘤防治中心的黄慧强教授、夏忠军教授、李志铭教授；河南省肿瘤医院的宋永平教授、刘艳艳教授，分别就中国血液创新情况和淋巴瘤诊治进展进行了分享和介绍。以下是本次访谈的详细内容。
Q：黄教授您好，作为中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会主任委员，请您谈一谈，中国老年淋巴瘤的诊治现状以及生存现状如何？
黄慧强教授：非常感谢大家对老年淋巴瘤的关注，我们知道中国已经跟日本一样步入了老龄化的社会，中国的老龄人即将达到2亿人，但关于老年淋巴瘤的临床研究数据还很少。我们今后还要多花一些时间来做这方面的研究。通过世界范围数据显示，老年淋巴瘤的发病率呈升高趋势，尤其是大B、套细胞、滤泡淋巴瘤等，而且在分子生物层面，我们看到它主要增加的类型是与年轻人不同，是非GCB或是ABC类型，可导致老年人的预后会比年轻人差。
在疗效不佳的情况下，在减量化疗与CD10单抗组合的R-CHOP方案中，我们看到它的疗效比单纯化疗尽管有提高，但还是比年轻人要低10%~20%的延期生存，这就需要我们不断努力找到提高疗效的可行途径，当然现在可选的药物很多，除了CD10单抗药物，新的靶向药物治疗的诞生有可能提高疗效，比如说免疫制剂、利妥昔单抗的基础上，免疫化疗的基础上加来那度胺、PD1、PDL1以及其他新的靶向治疗药物，也许未来可以看到老年的淋巴瘤会有更好的疗效，所以中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会在年初成立的时候，其目标就是要在中国做出中国人的数据，在世界淋巴瘤领域发出自己的声音，乃至提高整体淋巴瘤的诊断和治疗水平，所以任重道远，这也与我们国家长期健康发展战略是相吻合的，我们也是充满信心。
Q：夏教授您好，请您谈谈我国淋巴瘤方面的诊治和研究进展如何？
夏忠军教授：就国内整体来讲，医疗方面随着国家改革深化，在医疗技术方面，个人觉得近一年发展很大。本人主要从事淋巴瘤和多发性骨髓瘤的诊治，以个人临床医生的角度来看：
首先，三甲医院的医生们的治疗理念慢慢跟国际接轨了，国际上很多共识如治疗策略、治疗方法的整体理念，可以说与国际接轨了。
第二，在整体治疗方案上接近或达到欧美的水平。之前在国内很多新药没上市，相比欧美要晚5~6年以上，现在慢慢已经在国内上市了。值得欣喜的是，新药在国内上市的时间明显缩短了，新药可及性明显提高，也让中国的老百姓能更早使用这些药物。国内也在开发、上市新药，在血液病方面，也有非常大的进步。
第三，血液病领域无论是从基础研究还是临床研究，包括新药研究，个人觉得比之前明显活跃了。很多新药国内医生可以跟国际同时开展，所谓多中心研究。
总之，个人认为国内整体的新药治疗水平接近欧美的治疗水平，甚至包括基础研究，大家知道，近几年国内对于基础研究的投入也很多，同时也发表了很多高水平的相关论文，有些论文还在国际上产生很大的影响力。
Q：利妥昔单抗开启了淋巴瘤的靶向治疗，随着对淋巴瘤发病机制的深入研究，新时代的淋巴瘤靶向治疗有哪些特点？
李志铭教授：大家知道，利妥昔单抗作为淋巴瘤里面第一个靶向药物，在国外 97年上市， 99年在国内上市距今也有20年了，现在也已进入全国医保，可以惠及更多病人。利妥昔单抗是开启淋巴瘤靶向治疗的第一道门，越来越多的靶向治疗也开始出现，包括来那度胺、PI3K抑制剂等，还有免疫治疗，PD1、PDL1，个人觉得真是风起云涌有很多新的治疗药物和策略出现，包括利妥昔单抗联合治疗，从临床的数据可以看到，总体趋势是疗效越来越好，毒性越来越小，个人认为这对患者的帮助将会越来越大。
Q：CAR-T细胞治疗在血液肿瘤中大放异彩，国内的CAR-T治疗发展百花齐放，与国外相比有哪些创新性呢？
宋永平教授：CAR-T疗法是21世纪医学领域的重大突破，是血液肿瘤学科最先进的治疗方法之一，同时CAR-T治疗惊人的疗效也打破了我国免疫治疗的壁垒，推动了肿瘤免疫治疗的发展。截至于2019年2月中旬的统计，全球正在进行中的CAR-T临床试验共704项，其中中国有235项，已经超越了美国。
我国CAR-T治疗针对的靶点主要集中在CD19和BCMA，最多的病例是表达CD19抗原的B细胞淋巴白血病、淋巴瘤和表达BCMA抗原的多发性骨髓瘤。有几家医院也开展了针对CD22、 CD38、CD30、CD123等抗原的CAR-T治疗。
我国CAR-T治疗目前仍处于临床研究阶段，疗效及安全性与美国相当。抗CD19 CAR-T治疗急性B淋巴细胞白血病完全缓解率超过90%，3年无事件生存率50%。淋巴瘤疗效不如白血病，复发率较高。我国抗BCMA的CAR-T治疗多发性骨髓瘤走在了世界前列，有效率接近100%，长期疗效有待进一步观察。
2017年美国FDA已批准两家CAR-T细胞上市，一疗程价格分别为47.5万美元和37.3万美元。中国FDA也受理了几家CAR-T疗法的申请，我们期待能早日获批上市。CAR-T作为血液肿瘤治疗领域的“新宠“，不仅要安全有效，在我国还要让病人用得起，不能费用太高，做到惠及大众。河南省肿瘤医院在CAR-T制备方面做了探索研究。相比美国CAR-T制备要用血细胞分离机采集病人单个核细胞，然后分离、转染、扩增培养，21-28天达到临床需求，我们改良了制备。首先，抽取病人50~100毫升全血。然后分离淋巴细胞进行转染、扩增培养10~14天，转染率、扩增的效率、细胞数均达到或超过美国标准，临床疗效与安全性同样达标，但成本大幅度降低。因此，首先要创造出适合中国国情让多数患者用得起的CAR-T。
第二，针对肿瘤的异质性，针对多靶点的CAR-T也在我国进行临床试验，如针对CD19、CD22的双CAR-T，增强了疗效、减少了复发。
第三，CAR-T后桥接造血干细胞移植也是我国的特色，可以减少复发，提高疗效。
第四，纳米抗体CAR-T，分泌细胞因子的CAR-T，携带PD-1抗体的CAR-T，通用型CAR-T等新型CAR-T，也在我国开始临床研究，将进一步增加治疗安全性，减少复发率。
第五，针对实体肿瘤的CAR-T方兴未艾，由于实体肿瘤的高度异质性、靶点多，必须制备出针对肿瘤干细胞的CAR-T细胞，且微环境对免疫细胞功能的抑制，目前CAR-T对实体瘤疗效欠佳，需要加强实验研究。
总之，肿瘤免疫治疗是高效低毒的“绿色疗法“，CAR-T细胞疗法带来了全新的肿瘤治疗革命，我们要进一步加强临床应用研究，造福更多患者。
Q：刘教授您好，请您分享一下本次血液创新论坛上壁报所的展示的内容，再给大家解读一下？
刘艳艳教授：在本次血液创新大会上，我们以壁报形式展示了团队的研究结果，关于如何克服弥漫大B细胞淋巴瘤免疫化疗的耐药问题。弥漫大B细胞淋巴瘤是最常见的淋巴瘤类型，免疫化疗能够使超过半数的患者获得治愈或长期生存，但是，其他患者终因疾病复发难治而死亡。化疗药物能够造成肿瘤细胞基因断裂发挥抗肿瘤作用，因此，肿瘤细胞修复基因断裂的能力增强是引起耐药的重要机制。我们围绕肿瘤细胞如何提高修复能力和如何阻止修复克服耐药展开研究，最终发现一种新型的抗修复药物在弥漫大B细胞淋巴瘤治疗上具有较好的应用前景，深入的研究正在进行中。