專家訪談｜中國的血液創新與淋巴瘤診治新進展
導讀
3月2日， “中國血液創新論壇”在上海順利召開，與會期間，醫脈通有幸採訪了中山大學腫瘤防治中心的黃慧強教授、夏忠軍教授、李志銘教授；河南省腫瘤醫院的宋永平教授、劉豔豔教授，分別就中國血液創新情況和淋巴瘤診治進展進行了分享和介紹。以下是本次訪談的詳細內容。
Q：黃教授您好，作爲中國老年保健協會淋巴瘤專業委員會主任委員，請您談一談，中國老年淋巴瘤的診治現狀以及生存現狀如何？
黃慧強教授：非常感謝大家對老年淋巴瘤的關注，我們知道中國已經跟日本一樣步入了老齡化的社會，中國的老齡人即將達到2億人，但關於老年淋巴瘤的臨牀研究數據還很少。我們今後還要多花一些時間來做這方面的研究。通過世界範圍數據顯示，老年淋巴瘤的發病率呈升高趨勢，尤其是大B、套細胞、濾泡淋巴瘤等，而且在分子生物層面，我們看到它主要增加的類型是與年輕人不同，是非GCB或是ABC類型，可導致老年人的預後會比年輕人差。
在療效不佳的情況下，在減量化療與CD10單抗組合的R-CHOP方案中，我們看到它的療效比單純化療儘管有提高，但還是比年輕人要低10%~20%的延期生存，這就需要我們不斷努力找到提高療效的可行途徑，當然現在可選的藥物很多，除了CD10單抗藥物，新的靶向藥物治療的誕生有可能提高療效，比如說免疫製劑、利妥昔單抗的基礎上，免疫化療的基礎上加來那度胺、PD1、PDL1以及其他新的靶向治療藥物，也許未來可以看到老年的淋巴瘤會有更好的療效，所以中國老年保健協會淋巴瘤專業委員會在年初成立的時候，其目標就是要在中國做出中國人的數據，在世界淋巴瘤領域發出自己的聲音，乃至提高整體淋巴瘤的診斷和治療水平，所以任重道遠，這也與我們國家長期健康發展戰略是相吻合的，我們也是充滿信心。
Q：夏教授您好，請您談談我國淋巴瘤方面的診治和研究進展如何？
夏忠軍教授：就國內整體來講，醫療方面隨着國家改革深化，在醫療技術方面，個人覺得近一年發展很大。本人主要從事淋巴瘤和多發性骨髓瘤的診治，以個人臨牀醫生的角度來看：
首先，三甲醫院的醫生們的治療理念慢慢跟國際接軌了，國際上很多共識如治療策略、治療方法的整體理念，可以說與國際接軌了。
第二，在整體治療方案上接近或達到歐美的水平。之前在國內很多新藥沒上市，相比歐美要晚5~6年以上，現在慢慢已經在國內上市了。值得欣喜的是，新藥在國內上市的時間明顯縮短了，新藥可及性明顯提高，也讓中國的老百姓能更早使用這些藥物。國內也在開發、上市新藥，在血液病方面，也有非常大的進步。
第三，血液病領域無論是從基礎研究還是臨牀研究，包括新藥研究，個人覺得比之前明顯活躍了。很多新藥國內醫生可以跟國際同時開展，所謂多中心研究。
總之，個人認爲國內整體的新藥治療水平接近歐美的治療水平，甚至包括基礎研究，大家知道，近幾年國內對於基礎研究的投入也很多，同時也發表了很多高水平的相關論文，有些論文還在國際上產生很大的影響力。
Q：利妥昔單抗開啓了淋巴瘤的靶向治療，隨着對淋巴瘤發病機制的深入研究，新時代的淋巴瘤靶向治療有哪些特點？
李志銘教授：大家知道，利妥昔單抗作爲淋巴瘤裏面第一個靶向藥物，在國外 97年上市， 99年在國內上市距今也有20年了，現在也已進入全國醫保，可以惠及更多病人。利妥昔單抗是開啓淋巴瘤靶向治療的第一道門，越來越多的靶向治療也開始出現，包括來那度胺、PI3K抑制劑等，還有免疫治療，PD1、PDL1，個人覺得真是風起雲湧有很多新的治療藥物和策略出現，包括利妥昔單抗聯合治療，從臨牀的數據可以看到，總體趨勢是療效越來越好，毒性越來越小，個人認爲這對患者的幫助將會越來越大。
Q：CAR-T細胞治療在血液腫瘤中大放異彩，國內的CAR-T治療發展百花齊放，與國外相比有哪些創新性呢？
宋永平教授：CAR-T療法是21世紀醫學領域的重大突破，是血液腫瘤學科最先進的治療方法之一，同時CAR-T治療驚人的療效也打破了我國免疫治療的壁壘，推動了腫瘤免疫治療的發展。截至於2019年2月中旬的統計，全球正在進行中的CAR-T臨牀試驗共704項，其中中國有235項，已經超越了美國。
我國CAR-T治療針對的靶點主要集中在CD19和BCMA，最多的病例是表達CD19抗原的B細胞淋巴白血病、淋巴瘤和表達BCMA抗原的多發性骨髓瘤。有幾家醫院也開展了針對CD22、 CD38、CD30、CD123等抗原的CAR-T治療。
我國CAR-T治療目前仍處於臨牀研究階段，療效及安全性與美國相當。抗CD19 CAR-T治療急性B淋巴細胞白血病完全緩解率超過90%，3年無事件生存率50%。淋巴瘤療效不如白血病，複發率較高。我國抗BCMA的CAR-T治療多發性骨髓瘤走在了世界前列，有效率接近100%，長期療效有待進一步觀察。
2017年美國FDA已批准兩家CAR-T細胞上市，一療程價格分別爲47.5萬美元和37.3萬美元。中國FDA也受理了幾家CAR-T療法的申請，我們期待能早日獲批上市。CAR-T作爲血液腫瘤治療領域的“新寵“，不僅要安全有效，在我國還要讓病人用得起，不能費用太高，做到惠及大衆。河南省腫瘤醫院在CAR-T製備方面做了探索研究。相比美國CAR-T製備要用血細胞分離機採集病人單個核細胞，然後分離、轉染、擴增培養，21-28天達到臨牀需求，我們改良了製備。首先，抽取病人50~100毫升全血。然後分離淋巴細胞進行轉染、擴增培養10~14天，轉染率、擴增的效率、細胞數均達到或超過美國標準，臨牀療效與安全性同樣達標，但成本大幅度降低。因此，首先要創造出適閤中國國情讓多數患者用得起的CAR-T。
第二，針對腫瘤的異質性，針對多靶點的CAR-T也在我國進行臨牀試驗，如針對CD19、CD22的雙CAR-T，增強了療效、減少了復發。
第三，CAR-T後橋接造血幹細胞移植也是我國的特色，可以減少復發，提高療效。
第四，納米抗體CAR-T，分泌細胞因子的CAR-T，攜帶PD-1抗體的CAR-T，通用型CAR-T等新型CAR-T，也在我國開始臨牀研究，將進一步增加治療安全性，減少複發率。
第五，針對實體腫瘤的CAR-T方興未艾，由於實體腫瘤的高度異質性、靶點多，必須製備出針對腫瘤幹細胞的CAR-T細胞，且微環境對免疫細胞功能的抑制，目前CAR-T對實體瘤療效欠佳，需要加強實驗研究。
總之，腫瘤免疫治療是高效低毒的“綠色療法“，CAR-T細胞療法帶來了全新的腫瘤治療革命，我們要進一步加強臨牀應用研究，造福更多患者。
Q：劉教授您好，請您分享一下本次血液創新論壇上壁報所的展示的內容，再給大家解讀一下？
劉豔豔教授：在本次血液創新大會上，我們以壁報形式展示了團隊的研究結果，關於如何克服瀰漫大B細胞淋巴瘤免疫化療的耐藥問題。瀰漫大B細胞淋巴瘤是最常見的淋巴瘤類型，免疫化療能夠使超過半數的患者獲得治癒或長期生存，但是，其他患者終因疾病復發難治而死亡。化療藥物能夠造成腫瘤細胞基因斷裂發揮抗腫瘤作用，因此，腫瘤細胞修複基因斷裂的能力增強是引起耐藥的重要機制。我們圍繞腫瘤細胞如何提高修復能力和如何阻止修復克服耐藥展開研究，最終發現一種新型的抗修復藥物在瀰漫大B細胞淋巴瘤治療上具有較好的應用前景，深入的研究正在進行中。