在之前兩節我們提到了ppi interactome的small world特性以及所謂的"hub"並不是真正的hub的這一觀點。那麼我們要怎麼來理解包括"hub"的這些介於complex之間的結構呢？我承認這是一個事實上的大坑（而且我正深陷其中）。其中有一個很大的問題是"hub"本身的大多數物理性質不能通過非定量的ppi interactome描繪。對應於一個高聚類係數的聚團（也就是上一節所提到的clusters）的一個complex，我們可以認為它本身是一種adaptation的產物：因為一個complex可以在功能上增強自身，反映為interactome的conservation[1]。但是hub恰恰相反，它具有低聚類係數，而且跟多個complex存在interaction，這樣它就必然要依賴complex之間微妙的dynamics來實現其功能（從某種目的論的角度上說）。

對於"hub"來說，所有在分子複合體研究中遇到的問題都會出現。首先hub對interaction的弱傾向性導致事實上存在功能上關聯的interaction的權重會降低，也就是說有意義的interaction的強度和無意義interaction的強度無法區分（有些類似無序蛋白質NMR譜的情形），這回導致interactome噪音甚至無法檢出互作。第二個問題是因為弱互作可能的重要性無法被重視而無法從interactome中分辨出所有可能的complex，因為某些complex可能是在特定狀況下存在而無法被富集（相對於ppi的富集），這種complex可能是最接近hub特性的形式但是我們無法從結構以外的方式得知。第三個問題是絕對分子量和複合體分配的問題，這受到定量技術的限制。假如說一個hub是處於substoichiometry，那麼這裡面隱含有兩個層次的問題，即一個是相對於complex的sub，一個是整體的sub[2]。而最嚴重的問題或許是我們不知道什麼才算一個"hub"，因為低聚類係數和高度數的節點也不一定真的是一個"hub"。對此要麼需要更加嚴謹的觀察，要麼我們需要對hub的生化特性有更加透徹的了解，這些都是"hub"存在的問題。

一個容易看出的關係是hub相關的互作往往是substoichiometric的[2]。至少來說如果它本身跟多個等stoichiometry的複合體互作的話，那麼根據配分每個每個複合體都只能分到一小部分。當然如果我們假設更弱更substoichiometric的話，那麼也可以等價的看做弱互作。而根據上一節的討論我們指出在複合體之間往往是由一些中間結構介導ppi interactome的結構。這些結構對於維持scale-free network的連通度和總體性質具有關鍵作用，這些互作事實上就是弱互作。在[2]中有一個模擬結果是選擇性地移除這些弱互作，符合預期的是移除這些弱互作相比移除強互作更容易促進interactome的fragmentation。但是問題就在於我們並不知道complex之間關聯的實際重要性（因為這往往需要得到有關一些transitional sub-complex的信息而根據上面的討論這種信息是無法在活體中直接檢測到的），所以我們也不知道fragmentation具體意味著什麼。要把弱互作看做cluster之間的"膠水"可能就現有的信息來說還太早了。

作為一個小總結，我想說對bioplex以及ppi的定量蛋白質組學的研究才剛剛開始。我們甚至不了解interaction的含義，更不用說interactome，以至於complexome了。如果這些問題不解決，要對eukaryotic biology做更深入的分析，乃至於engineering都是完全不可能實現的。

Refs

[1] Havugimana, P. C., Hart, G. T., Wang, P. I., … Emili, A. (2010). A Census of Human Soluble Protein Complexes.

[2] Hein, M. Y., Hubner, N. C., Poser, I., Cox, J., Nagaraj, N., Toyoda, Y., … Mann, M. (2015). A Human Interactome in Three Quantitative Dimensions Organized by Stoichiometries and Abundances. Cell, 163(3), 712–723.

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最後引用一下一個xkcd的圖，或許作為該專欄內容的（本質）概括......

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