在之前两节我们提到了ppi interactome的small world特性以及所谓的"hub"并不是真正的hub的这一观点。那么我们要怎么来理解包括"hub"的这些介于complex之间的结构呢？我承认这是一个事实上的大坑（而且我正深陷其中）。其中有一个很大的问题是"hub"本身的大多数物理性质不能通过非定量的ppi interactome描绘。对应于一个高聚类系数的聚团（也就是上一节所提到的clusters）的一个complex，我们可以认为它本身是一种adaptation的产物：因为一个complex可以在功能上增强自身，反映为interactome的conservation[1]。但是hub恰恰相反，它具有低聚类系数，而且跟多个complex存在interaction，这样它就必然要依赖complex之间微妙的dynamics来实现其功能（从某种目的论的角度上说）。

对于"hub"来说，所有在分子复合体研究中遇到的问题都会出现。首先hub对interaction的弱倾向性导致事实上存在功能上关联的interaction的权重会降低，也就是说有意义的interaction的强度和无意义interaction的强度无法区分（有些类似无序蛋白质NMR谱的情形），这回导致interactome噪音甚至无法检出互作。第二个问题是因为弱互作可能的重要性无法被重视而无法从interactome中分辨出所有可能的complex，因为某些complex可能是在特定状况下存在而无法被富集（相对于ppi的富集），这种complex可能是最接近hub特性的形式但是我们无法从结构以外的方式得知。第三个问题是绝对分子量和复合体分配的问题，这受到定量技术的限制。假如说一个hub是处于substoichiometry，那么这里面隐含有两个层次的问题，即一个是相对于complex的sub，一个是整体的sub[2]。而最严重的问题或许是我们不知道什么才算一个"hub"，因为低聚类系数和高度数的节点也不一定真的是一个"hub"。对此要么需要更加严谨的观察，要么我们需要对hub的生化特性有更加透彻的了解，这些都是"hub"存在的问题。

一个容易看出的关系是hub相关的互作往往是substoichiometric的[2]。至少来说如果它本身跟多个等stoichiometry的复合体互作的话，那么根据配分每个每个复合体都只能分到一小部分。当然如果我们假设更弱更substoichiometric的话，那么也可以等价的看做弱互作。而根据上一节的讨论我们指出在复合体之间往往是由一些中间结构介导ppi interactome的结构。这些结构对于维持scale-free network的连通度和总体性质具有关键作用，这些互作事实上就是弱互作。在[2]中有一个模拟结果是选择性地移除这些弱互作，符合预期的是移除这些弱互作相比移除强互作更容易促进interactome的fragmentation。但是问题就在于我们并不知道complex之间关联的实际重要性（因为这往往需要得到有关一些transitional sub-complex的信息而根据上面的讨论这种信息是无法在活体中直接检测到的），所以我们也不知道fragmentation具体意味著什么。要把弱互作看做cluster之间的"胶水"可能就现有的信息来说还太早了。

作为一个小总结，我想说对bioplex以及ppi的定量蛋白质组学的研究才刚刚开始。我们甚至不了解interaction的含义，更不用说interactome，以至于complexome了。如果这些问题不解决，要对eukaryotic biology做更深入的分析，乃至于engineering都是完全不可能实现的。

Refs

[1] Havugimana, P. C., Hart, G. T., Wang, P. I., … Emili, A. (2010). A Census of Human Soluble Protein Complexes.

[2] Hein, M. Y., Hubner, N. C., Poser, I., Cox, J., Nagaraj, N., Toyoda, Y., … Mann, M. (2015). A Human Interactome in Three Quantitative Dimensions Organized by Stoichiometries and Abundances. Cell, 163(3), 712–723.

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最后引用一下一个xkcd的图，或许作为该专栏内容的（本质）概括......

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