上一回说到，有了人源化免疫系统，可以做很多事情，到底可以做些什么呢？

别急，我给你举几个例子，你就明白了。

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病毒感染相关研究

HIV病毒入侵大脑

人类免疫缺陷病毒（HIV）可以感染人的免疫细胞，但不能感染小鼠的免疫细胞，因此普通小鼠模型无法为HIV治疗研究贡献力量。最近的研究发现，即使在猴子身上测试有效的抗HIV抗体药物到临床前测试时也可能发现对人无效，可见HIV感染免疫细胞的特异性和信号通路的独特性。现在，小鼠获得了人的免疫系统，就可以用感染HIV的小鼠测试相关药物了，你说，是不是很厉害？

同样的套路还可以用在肝炎病毒HBV/HCV上，同样是无法感染小鼠的病毒，但是基于肝细胞强大的再生能力，把人的肝脏细胞整合到无免疫排斥的小鼠肝组织当中，就可以形成可感染HBV/HCV的嵌合肝小鼠模型了。由于肝脏不仅可以感染病毒，也是药物代谢的场所，因此这样的嵌合肝模型除了评价肝炎病毒治疗外，也可以用于评价药物在体内人肝细胞中的代谢途径。与人体内真实情况的相似性远远大于其它动物模型。

在嵌合肝模型上还可以进一步做更多的基因改造，例如转基因使基发展成为具有完整病毒生命周期的慢性HBV以研究复杂的免疫应答。

此外，EB病毒（人类疱疹病毒IV型）感染也可以在此模型上进行研究，通过进一步改造白细胞HLA配体的同源性，可以重建激活NK细胞对EBV的识别，进而进行免疫治疗。

2

肿瘤相关研究

热度非常高的CAR-T细胞治疗方法，将患者的T细胞经过遗传工程重组后输回患者体内，重组T细胞产生的共刺激因子能使T细胞发现并攻击身体内的癌细胞。

目前CAR-T治疗成功的案例仅在血液肿瘤领域，实体瘤仍在初期的研究阶段。由于免疫系统人源化小鼠体内的免疫环境与人极其相似，因而可以用于评价包括CAR-T在内的肿瘤免疫疗法。

同样和CAR-T治疗思路相似的 Bi-specific T-cell engager体系，无需在T细胞表面表达增强协同因子，而是在体内注入能够吸引T细胞富集的双特异性蛋白。对此体系进行进一步优化得到 Tri-specific T- cell engager，添加共刺激信号，可产生更强的肿瘤杀伤力。该体系对于可识别肿瘤细胞表面特异抗原的实体瘤有一定的治疗效果。

换个思路，将人源化免疫系统方法发散应用，可以得到以急性髓性白细胞建模的AML重现模型。在重度免疫缺陷小鼠背景上增加如IL-3和GM-CSF因子的人源化转基因可增加AML建模的可靠性，通过对骨髓生态位(BM-niche)的改造，亦可促进急性髓性白细胞植入并增加细胞植入种类的多样性，更好地研究AML的机制和药物筛选。

对人源化小鼠接种肿瘤抗原，将免疫获得的B细胞在体外进行永生化基因改造，并与肿瘤抗原共培养，筛选得到分泌与肿瘤细胞结合能力强抗体的B细胞株，其抗体可以与PD1抗体协同抑制肿瘤生长。

3

永不满足的科学家

现在的CD34+造血干细胞人源化重建虽然已经非常强大，却仍有一定的局限性。比如，人源T细胞在小鼠胸腺上发育的过程受到小鼠主要组织相容性复合体MHC的限制， T细胞可能无法针对某些肿瘤特异性抗原进行反应。另一方面，由于淋巴结发育的缺陷和细胞因子的物种特异性，髓细胞和B细胞无法完全成熟并产生足够的抗体反应，尤其是IgG应答。

针对这些问题，科学家们又开始了漫漫改造之路，通过在严重免疫缺陷小鼠上进一步增加人源基因的表达，如Il-6, Il-2, Il-3，GM-CSF, TPO, Sirpa等一系列信号分子的人源化，可增加B细胞和NK细胞谱系分化的多样性，克服上述问题。同时还有更多关于红细胞谱系分化的小窍门，就不在这里细说了。

说了这么多，你知道免疫系统人源化小鼠是用来做什么的了么？如果还想了解更多，可以报名参加第二届国际人源化动物模型论坛。

上文中的有趣故事只是本次会议嘉宾摘要的冰山一角哦！期待你的光临，用全新视角审视动物模型。

撰写 齐心

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