一，历史渊源

1888年，Johann von Mikulicz-Radecki描述了一个无痛性的双侧泪腺、腮腺及颌下腺肿大的病人。此后该病用他的名字命名该病。

1925年，法国著名皮肤病专家Henri Gougerot报道了3例唾液腺萎缩、口干、眼干、阴道干燥的病人。第一次把唾液腺疾病跟口眼干燥联系起来。

1933年，瑞典眼科医生Henrik Sj?gren报道了19例角膜干燥的病例。当时这19人种有13人因为有畸形性关节炎而拟诊类风湿关节炎。当时命名为keratoconjunctivitis sicca（干燥性角膜结膜炎），其目的是用来跟维生素A缺乏症区分。后者也存在泪腺功能不全引起的结膜和角膜病理性干燥。此后20年，他的持续性研究、报告让该疾病被医学界广泛认知。由此奠定了该类疾病的命名为：Sj?gren』s syndrome。中国医生们按特征翻译为干综合征。

1960年，Joseph J. Bunim在伦敦描述了40例具有干燥性角膜结膜炎、口腔干燥（伴或不伴唾液腺肿大）和类风湿关节炎的病人。这些病人是他跟其他医生在美国国立卫生研究院（National Institutes of Health ，NIH）一起评估的。而Bunim也从其他医生那里了解到该类表现也可以跟系统性红斑狼疮、硬皮病、多发性肌炎和结节性多动脉炎病人相关联。由此，NIH组建了干燥综合征研究小组。

1965年，美国国立卫生研究院的干燥综合征小组报道了相关血清标志特征研究。最初是用鼠肝为底物的间接免疫荧光检测出抗核抗体阳性。采用琼脂平板法而进一步发现了Ro (SS-A) 和 La(SS-B)抗体。

此后，干燥综合征的唇腺病理、眼干评估、流行病学等等都有了大发展……

二，定义与流行病学

如何定义干燥综合征是一个至今仍很困惑的话题。

首先，从1965年至今已经有多个干燥综合征的分类标准。比如1980年代就有哥本哈根、日本、希腊、加利福尼亚等标准。此后又诞生过2002年欧美专家共识组分类标准（American-European Consensus Group, AECG)、2012年干燥综合征国际协助联盟（Sj?gren』s International Collaborative Clinical Alliance Cohort，SICCAC)标准等等。

到现在为止，所有的分类标准仍不够理想。临床医生在参考上述标准时应积极的鉴别诊断，排除了一些常见、少见的混淆疾病后才能相对准确诊断该疾病。

其次，原发性的干燥综合征跟继发性难以区分。比如，随著系统性红斑狼疮、类风湿关节炎的诊断提前，那些既往被认为属于原发性干燥综合征的，可能会因此而变成继发性的。

基于上述理由，目前干燥综合的流行病学数据差异很大。有些研究显示，在系统性风湿性疾病里，干燥综合征的患病率仅次于类风湿关节炎，大约是0.1%到0.6%。但，另外一些严格的分类标准里，干燥的患病率约为0.01%到0.09%。

三，临床特征

1，外分泌腺病变；

很显然，干燥综合征的核心症状是：口干、眼干；即外分泌腺的慢性炎症。然而，必须指出的是：口干+眼干也未必是干燥综合征。

• 眼干症状：眼部刺激感、砂砾感、异物感、内眦堆积有稠厚的绳状物(黏液丝)等。常在夜间加重；然而却可以因哭泣而流眼泪。

• 口干症状：在未饮用液体的情况下吞咽干燥的食物(如饼干)存在困难；口干与龋齿和牙周并发症增高、味觉下降和口腔菌群的改变；比如，口腔假丝酵母菌病发病的增加。

• 唾液腺：腮腺、下颌下腺和其他唾液腺可能均变得肥大

2，皮肤与黏膜病变；

皮肤的异常干燥和瘙痒是常见症状；13%-30%的干燥患者有雷诺现象；皮肤小血管炎样病变，比如紫癜改变，通常发生在下肢皮肤。少数病人有环形红斑为特征的皮疹。

3，骨骼肌肉病变；

大约50%的原发性干燥患者报告有关节痛，可伴有关节炎。通常是对称性、间断性、X线平片上呈非侵蚀性以及非致畸性。其好发于手部、腕部和膝部。

干燥病人也往往有隐袭性起病的近端肌无力。通常这种肌无力症状较轻微。检验提示肌酶不高或轻度增高。如果出现严重肌无力，或者肌酶显著增高。应该考虑共存其他疾病。

干燥患者也有全身乏力、疲倦感。该症状来自于全身性的炎症；少部分病人共存甲状腺病变。

4，肺部

10%-20%的原发性干燥综合征患者存在具有临床意义的肺病变。主要症状是咳嗽或呼吸困难。病理上是支气管扩张、间质性肺病等等。

唾液可缓冲反流的胃酸；而唾液缺乏会导致喉部损伤、从而出现癔球症（咽喉部感觉有球状物）、清嗓过多、咳嗽和声音嘶哑。

由于气道分泌能力、清除能力下降，从而导致反复支气管炎，即表现出持续干咳、呼吸困难。高解析度CT成像可能显示有支气管气道增厚、支气管扩张、小叶中央结节、网状或网状结节性浸润以及空气潴留。

5，消化系统病变

吞咽困难、恶心、消化不良是可以预料得到的。实际上内镜下常见慢性萎缩性胃炎、胃酸缺乏和低胃蛋白酶原血症。面对消化不良症病人时，医生应要警惕是否有干燥综合征。

干燥病人常有肝转氨酶的轻度异常。而且易罹患原发性胆汁性胆管炎（PBC）、自身免疫性肝炎（AIH）、乳糜泻。不过值得注意的是，PBC和AIH的病人相当部分有干燥综合征，但干燥综合征病人里却只约2%人罹患PBC或AIH。（参考《导致肝硬化、肝癌的免疫性肝病：原发性胆汁性胆管炎（下）》）

干燥患者常合并亚临床的胰腺病变。既往认为也容易合并自身免疫性硬化性胰腺炎。然而IgG4相关疾病的分离独立让这一说法遭到挑战（详细情况见后叙的「鉴别诊断」）。

6，泌尿及生殖系病变

干燥病人易罹患间质性肾炎、肾小管功能障碍(导致肾小管性酸中毒和/或浓缩能力下降)、肾源性的低钾血症；严重者甚至可以有肾性尿崩症。肾小球病变不多见。笔者倾向于肾小球病变归入系统性红斑狼疮。

干燥综合可以导致继发性的间质性膀胱炎。它表现为尿痛、尿频、夜尿和尿急。尽管该症状通常见于泌尿系感染。干燥病人行尿培养而否定尿路感染后，应考虑继发性间质性膀胱炎。

女性干燥病人相对同年龄段其他女性有更高妇科症状风险。它包括外阴阴道干燥、瘙痒和性交痛。然而，有相关症状者却未必是干燥综合征。

7，神经系统

干燥综合征病人可以有周围神经病变、中枢神经系统病变、精神异常。

周围神经系统：主要表现疼痛、麻木、烧灼、本体和运动觉失调、自主神经紊乱等。

中枢神经系统：癫痫、运动和感觉异常、脊髓功能损伤、记忆力和专注力差、睡眠障碍和无菌性脑膜炎；

精神异常：主要是较高抑郁症患病率。

8，心血管系统

干燥病人易罹患动脉硬化、脑血管事件和心肌梗死。也可见亚临床的心包炎、心肌病。心脏传导阻滞罕见于成年病人。但干燥综合征女性妊娠分娩的胎儿可发生新生儿狼疮。新生儿狼疮是由抗SSA/Ro抗体通过胎盘传递所致。部分新生儿狼疮病人会有心脏传导阻滞。

9，血液系病变

血液系统表现包括轻度贫血、白细胞减少、高丙种球蛋白血症、冷球蛋白血症和淋巴瘤。

淋巴瘤是最严重并发症。跟同年龄匹配的普通人比较，干燥患者的淋巴瘤风险是普通人的5到44倍。在诊断干燥综合征后平均约6.5---7.5年后出现非霍奇金淋巴瘤。

（未完待续）

参考资料：

1，《Kelley and Firesteins Textbook of Rheumatology》（第10版）

2，《 Rheumatology》（第7版）

3，Uptodate临床顾问

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