咳嗽变异性哮喘是指以咳嗽为主要或唯一临床表现的一种特殊类型的哮喘，是儿童慢性咳嗽的常见原因之一。

一、发病机制咳嗽变异性哮喘的发病机制目前尚不清楚，目前大多数学者认为与典型哮喘发病机制相似，是一种气道慢性非特异性炎症，包括EOS『嗜酸性粒细胞』等多种细胞和细胞组分参与，也涉及由IgE分解导致的变态反应性炎症过程。由于致喘性变应原和非致喘性变应原的质和量不同，以及机体遗传因素等的个体差异，不同哮喘个体的病理生理变化不同，临床也呈多样化。哮喘的主要病理生理变化为支气管平滑肌痉挛、气道黏膜水肿、黏液高分泌，与典型哮喘相比较，咳嗽变异性哮喘之所以仅出现咳嗽而无喘息，主要有以下6种解释；1、遗传因素导致机体反应不同，导致咳嗽变异性哮喘患者气道黏膜下咳嗽感受器的兴奋阈值降低，对各种刺激敏感性增高，且比典型哮喘具有更高的致喘阈值。病情发作时，各种致病因子诱发支气管痉挛，而以咳嗽为其突出的临床表现。2、气道炎症的质和量及病理变化程度轻重不同，导致咳嗽变异性哮喘的AHR程度低于典型哮喘。AHR也会出现气道重塑，表现为气道上皮下层比正常人增厚，但增厚程度较典型哮喘轻。3、炎症优势侵犯部位及深浅不同，即炎性介质的化学刺激和支气管收缩的物理刺激，均可作用于大气道的咳嗽受体，咳嗽变异性哮喘主要是大气道狭窄，所以表现以咳嗽为主。而在缺乏咳嗽受体的小气道病变，主要症状时喘息。4、有研究者发现气道反应性增高和咳嗽是由同一感受器刺激所致。咳嗽是各种刺激物作用于喉、气管、支气管黏膜下的咳嗽感受器，兴奋信号经迷走神经传入延髓的咳嗽中枢，然后通过传出神经作用于效应器发生咳嗽。当气道存在慢性炎症或吸入特异性抗原时，局部参与反应的细胞所释放的组胺、缓激肽及各种神经肽等炎性介质作用于迷走神经的末梢感受器，通过轴突反射引起支气管收缩。当局部支气管收缩时，刺激了咳嗽感受器，同样经过迷走神经引起反射性咳嗽。5、喘息是气流通过狭窄的气道发生气流振动所发出的声音，显著的支气管平滑肌痉挛可引起喘息症状，而当气道狭窄程度尚未达到引起气道振动时，出现的症状以咳嗽为主。咳嗽变异性哮喘患者主要以支气管炎症细胞浸润和上皮细胞损伤为主，咳嗽是气道炎症的结果，是AHR尚未导致喘息症状时的表现。6、神经源性气道炎症也参与咳嗽变异性哮喘的发病。咳嗽受体包括快适应受体和慢适应牵张受体和C纤维神经末梢。有专家发现咳嗽变异性哮喘患者的慢性气道炎症主要存在于大气道，大气道黏膜上皮损伤，迷走神经末梢感受器暴露并易激惹，导致上述气道咳嗽受体阈值较低，喘息阈值较高，受到外界刺激后容易出现咳嗽症状而不是喘息症状。

二、儿童咳嗽变异性哮喘的危险因素1、呼吸道病毒感染病毒感染造成气道组织损伤，使迷走神经纤维暴露，胆碱能神经纤维致敏，一旦受刺激可引起支气管平滑肌反射性增强，引起局部小气管收缩，收缩刺激末梢咳嗽感受器，直接引起咳嗽反射，可没有喘息症状和体征，成为以咳嗽为主要表现的变异性哮喘。2、过敏性体质研究证实过敏性鼻炎患者用醋甲胆碱或组胺激发试验时约半数气道反应性高于正常人，认为抗原抗体反应所引起的支气管迟发型过敏性炎症是导致本病气道非特异性反应增高的主要原因。此外，父母亲有哮喘病史也是咳嗽变异性哮喘患者的遗传因素之一。3、空气污染和被动吸烟交通相关的空气污染和被动吸烟可刺激气道上皮释放各种炎性介质，如单核-巨噬细胞集落刺激因子、尿中白三烯代谢产物活性、血中白细胞介素-8、IL-10mRNA表达比例的异常等，引起气道炎症，造成气道局部收缩，刺激咳嗽发作。此外，咳嗽变异性哮喘高危因素还包括生活环境，如居室拥挤和饲养宠物，各种变应原和物理变化，如花粉、尘螨、化学刺激物、烟雾及冷空气刺激或运动等对儿童咳嗽变异性哮喘的发病均有不良影响。三．临床表现咳嗽变异性哮喘尽管临床无喘息症状，但其咳嗽形式与典型哮喘相同，可由运动、冷空气、气候变化或上呼吸道感染诱发或加重，有些病人也可能继发于病毒或支原体感染以后，咳嗽多以清晨及晚间为重，以干咳为主，咳嗦可一年四季反复发作，也可能有季节性，如春季及夏季咳嗽较重，往往持续时间较长，从几周到数年不等。约有40%的人有家族或个人过敏史，既往没有哮喘史，皮肤过敏原试验可能阳性。没有典型哮喘所具有的呼气性呼吸困难伴喘鸣音的临床征象，肺部听诊胸部X线检查，肺功能通常是正常，经多种抗生素及镇咳药治疗无明显疗效。四、辅助检查许多研究表明，咳嗽变异性哮喘患者肺功能和气道反应性的特点与典型哮喘相似，但又有区别。咳嗦变异性哮喘患者的第一秒用力呼气量（FEV1）/用力肺活量高于哮喘患者，与正常人相比无明显差别，气道阻力高于正常人，但明显低于哮喘患者，呼吸阻力明显高于正常人，但低于哮喘患者。咳嗽变异性哮喘患者和哮喘患者气道反应阈值和单位时间内诱导控制值之差均无明显差异。当患者肺功能检查FEV1≥70%预计值时，可进一步做支气管激发试验，即吸入一定剂量的组胺或醋甲胆碱，剂量依次递增，每隔15分钟测量1次FEV1。当FEV1较吸入前降低20%，计算此时所有激发剂的累计量，若达到既定的气道反应性指标，可诊断为气管激发试验阳性。FEV1＜70%预计值提示气道阻塞时，宜做支气管舒张试验，即吸入2%沙丁胺醇雾化液，15分钟后再测FEV1，若FEV1在吸药后较吸药前增加12%以上，则认为是存在可逆性气道阻塞，不必再行支气管激发试验，以免加重病情。受试者在试验前6小时需停止吸入β2受体激动药，如为口服短效β2受体激动药需停用12小时，若口服长效β2受体激动药则需停用48小时。试验前受试者应休息20分钟，然后再做肺功能检查。先测定FEV1，须重复3次，选择最佳者为吸药前FEV1，然后用定量雾化吸入器吸入β2受体激动药，于平静呼气末开始深吸气，吸气速度不宜太快，慢慢吸入直至肺总量位后，屏气5-10秒，然后缓慢呼气至功能残气位，再进行第2次吸入，方法同上。第2次剂量吸入后10分钟再做FEV1测试，重复3次，选择最佳者为吸药后FEV1。若FEV1的改善率≥12%，为支气管舒张试验阳性。五、诊断标准咳嗦变异性哮喘的诊断重在排除法。应将鉴别诊断放在首位，在儿童因鼻炎、鼻窦炎引起的鼻后滴漏综合征是慢性咳嗽的常见原因，并应注意胃食道反流、支气管异物、支气管内膜结核等症。按照注重病史、检查从易到难、根据疗效验证的原则，设计慢性咳嗽的临床诊断程序。咳嗽变异性哮喘诊断标准如下：1、咳嗽持续或反复发作＞1个月，常在夜间（或清晨）发作，痰少，运动后加重，临床无感染征象，或经长期抗生素治疗无效。2、气管扩张药可使咳嗽发作缓解。3、过敏史或家族过敏史，气道呈高反应性，变应原试验阳性等可作辅助诊断。国外学者报道咳嗽变异性哮喘（CVA）的诊断标准如下。1、无明显诱因持续性咳嗽达2个月以上，运动、遇冷空气及上呼吸道感染会诱发其加重。2、组胺或乙醯甲胆碱支气管激发试验呈阳性，或者支气管扩张试验阳性。3、使用抗生素和止咳药均无效，用支气管解痉药或者皮质类固醇类药物治疗有效。4、体格检查无阳性体征。X线胸片正常，肺通气功能正常，五官科检查未发现异常。

六、鉴别诊断1、感染后咳嗽许多病原微生物如百日咳杆菌、结核杆菌、病毒、肺炎支原体、衣原体等引起的呼吸道感染是儿童慢性咳嗽常见的原因，多见于＜5岁的学龄前儿童。急性呼吸道感染，咳嗽症状持续超过4周可考虑感染后咳嗽。其机制可能是感染引致气道上皮的完整性受到破坏和纤毛柱状上皮细胞的鳞状化生和持续的气道炎症伴有暂时的AHR。感染后咳嗽的临床特征和诊断线索有；①近期有明确的呼吸道感染史；②咳嗽呈刺激性干咳或伴少量白色黏液；③胸片X线检查无异常；④肺通气功能正常；⑤咳嗽通常具有自限性；⑥除外引起慢性咳嗽的其他原因；如果咳嗽时间超过8周，应考虑其他诊断。2、上气道咳嗽综合征各种鼻炎、鼻窦炎、慢性咽炎、慢性扁桃体炎、鼻息肉、腺样体肥大等上气道疾病可引起慢性咳嗽，既往诊断为鼻后滴漏综合征，意即鼻腔分泌物通过鼻后孔向咽部倒流引起的咳嗽。美国胸科医师协会建议采用上气道咳嗽综合征这一名称取代鼻后滴漏综合征。其临床特点和诊断线索如下：①慢性咳嗽伴或不伴咳嗽，咳嗽以清晨或体位改变时为甚，常伴有鼻塞、流涕、咽干，并有异物感、反复清咽、有咽后壁黏液附著感，少数患儿诉有头痛、头晕、低热等；②检查鼻窦区可有压痛，鼻窦开口处可有黄白色分泌物流出，咽后壁滤泡明显增生，呈鹅卵石样，有时可见咽后壁黏液样物附著；③针对性治疗如抗组胺药和白三烯受体拮抗药，鼻用糖皮质激素等有效；④鼻窦炎所致者，鼻窦X线平片或CT片可见相应改变。3、胃食管反流性咳嗽胃食管反流在婴幼儿期是一种生理现象。健康婴儿胃食管反流性咳嗽发生率为40%-65%，1-4个月达高峰，1岁时多自然缓解。当引起症状和伴有胃食管功能紊乱时就成为疾病，即胃食管反流病。胃食管反流性咳嗽在儿童患病率约15%。胃食管反流性咳嗽临床特征和诊断线索如下：①阵发性咳嗽，有时剧咳，多发生于夜间。②症状大多出现在饮食后，喂养困难。部分患儿伴有上腹部或剑突下不适、胸骨后烧灼感、胸痛、咽痛等。③婴儿除引起咳嗽外，还可致窒息、心动过缓和背部呈弓形。④可导致患儿生长发育停滞或延迟。4、先天性呼吸道疾病主要见于婴幼儿，尤其是1岁以内。包括先天性气管食管痿、先天性血管畸形压迫气道、喉气管支气管软化和狭窄、支气管肺囊肿、纤毛运动障碍、纵膈肿瘤等。有研究表明，75%的气管软化儿童表现为持续性咳嗽，其机制可能与气管软化阻碍分泌物的排出和末梢支气管炎性损伤等有关。本症常被误诊为哮喘。5、心因性咳嗽儿童心因性咳嗽只能在除外抽动性疾病，并且经过行为干预或心理治疗后咳嗽得到改善才能诊断；咳嗽特征对心因性咳嗽只有提示作用，不具有诊断作用。心因性咳嗽的临床特征和转诊如下；①年长儿多见；②日间咳嗽为主，专注于某件事情或夜间休息时咳嗽消失；③常伴有焦虑症状；④不伴有器质性疾病，并除外引起慢性咳嗽的其他原因。6、其他病因⑴异物吸入；咳嗽是气道异物吸入最常见的症状，异物吸入是儿童尤其是1-3岁儿童慢性咳嗽的重要原因。研究发现有70%的气道异物吸入患者表现为咳嗽，其他症状尚有呼吸音降低、喘息、窒息史等。咳嗽通常表现为阵发性剧烈呛咳，也可仅表现为慢性咳嗽伴阻塞性肺气肿或肺不张，异物一旦进入小支气管以下部位，可以无咳嗽，即所谓进入「沉默区」。⑵药物诱发性咳嗽：儿童较少使用血管紧张素转换酶抑制药（ACEI），有些肾性高血压的儿童在使用ACEI如卡托普利后会诱发咳嗽。其机制可能与缓激肽、前列腺素、P物质分泌等有关。ACEI引起咳嗽通常表现为慢性持续性干咳，夜间或卧位时加重，停药3-7天可使咳嗽明显减轻乃至消失。β肾上腺素受体阻断药，如普萘洛尔等可引起支气管的高反应性，故也可能导致药物性咳嗽。⑶耳源性咳嗽：2%-4%的人群具有迷走神经耳支。这部分人群，当中耳发生病变时，迷走神经受到刺激就会引起慢性咳嗽。耳源性咳嗽是儿童慢性咳嗽的一个少见原因。七、治疗咳嗽变异性哮喘治疗原则与典型哮喘治疗相同，经过规范治疗可达到哮喘的良好控制以至完全控制。应坚持长期、持续、规范、个体化的治疗原则。主要药物有糖皮质激素、白三烯受体拮抗药、支气管扩张药、抗过敏及肥大细胞稳定药等。咳嗽变异性哮喘早期诊断和有效治疗将有助于阻止病情发展为典型哮喘。患者经及时正确的诊断和治疗后，症状可完全缓解，1/2-1/3患者发展成为典型哮喘。由于咳嗽变异性哮喘主要变现为咳嗽而无喘息等症状，而咳嗽症状又可由多种原因所致，因此，在对咳嗽变异性哮喘病情控制水平进行评价时尽可能建议患者同时用呼气峰流速仪检测最大呼气流量。
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