在公元915年，楊師厚病逝，朱友貞就將楊師厚的勢力分割，準備削弱藩鎮的勢力，但卻引發了魏博兵變，叛附晉王李存瑁，然後就開始長達近十年的兩國拉鋸戰，兩國多年打仗，互有輸贏。

貞明四年（918年），李存勖調發河東、魏博、幽州等鎮軍隊，準備一舉滅樑。晉軍沿黃河東進，屯於濮州（治今山東鄄城北）麻家渡。樑將賀瑰、謝彥章則進駐濮州以北的行臺村，與晉軍對峙。是年十二月，賀瑰因私怨襲殺謝彥章，樑軍自相火併。李存勖決定奔襲汴州，遂進兵臨濮（治今山東鄄城西南）。賀瑰率軍追擊，與晉軍在胡柳陂（在今山東鄄城西北）交戰，結果先勝後敗，傷亡近三萬。東京震動，進入戒嚴狀態。但晉軍因此戰元氣大傷，無力進攻東京，只得撤歸河北。

貞明六年（920年），河中節度使朱友謙攻取同州（治今陝西大荔），請求以其子朱令德爲忠武節度使，被朱友貞拒絕。不久，朱友貞擔心朱友謙心懷怨望，打算命其兼鎮同州。但朱友謙卻已投降李存勖，並遣使求援。朱友貞遂命劉鄩、尹皓、溫韜、段凝征討同州，結果被晉國援軍擊敗。河中鎮、忠武鎮從此脫離後梁，歸附晉國。

龍德元年（921年），成德鎮兵變。大將張文禮殺死節度使王鎔全家，只留下其兒媳普寧公主（朱溫之女），自立爲成德留後。他向晉國稱臣，但私下卻又暗通後梁。敬翔認爲這是收復河北的契機，主張出兵援助張文禮，但卻因趙巖的阻撓，其建議未獲採納。

後唐建立時，朱友貞正對昭義鎮用兵，樑軍主力遠在潞州、澤州一帶。鄆州因守軍多隨戴思遠屯駐黃河前線，城中防守空虛。李存勖趁機出兵，連夜冒雨渡河，一舉襲破鄆州。鄆州失陷，後梁腹心暴露無遺，東京已無天險屏障可守。朱友貞忙起用王彥章爲北面行營招討使，率軍阻止唐軍西進。王彥章兵出楊村寨，攻克德勝南城，進圍楊劉城。楊劉守軍頑強抵抗，李存勖又親率大軍來援。王彥章屢戰不勝，被迫退回楊村寨。朱友貞將王彥章調離前線，命段凝接任北面招討使。

八月，王彥章與張漢傑統領禁軍，屯軍兗州，伺機收復鄆州。四路大軍計劃在十月向後唐發動總攻，但造成兵力分散，東京防禦空虛。不久，樑將康延孝投降後唐，將後梁軍情盡數告知李存勖，建議唐軍趁虛襲取東京。九月，王彥章率軍渡過汶河，進攻鄆州，結果被唐軍擊敗，撤退至中都（治今山東汶上）。

十月，李存勖率軍攻破中都，俘殺王彥章、張漢傑、劉嗣彬等樑軍將校，繼而攻取曹州（今山東定陶西南），長驅直入徑逼東京。朱友貞得到曹州失陷的消息後，驚慌不已，急忙召集羣臣商討對策，衆人無計可施。朱友貞日夜痛哭流涕，不知如何是好，召來老臣敬翔詢問退敵之策，敬翔數落一番他用人過失後，說縱使張良再生也無法挽回敗局了，抱定殉國的決心別他而去。

朱友貞的臣子紛紛逃離，連傳國玉璽也被部下盜走，守兵不少人開了小差，衆叛親離。朱友貞束手無策，他對身旁的都指揮使皇甫麟說：“姓李的是我們樑朝的世仇，我不能投降他們，與其等着讓他們來殺，還不如你先將我殺了吧。”皇甫麟忙說：“臣下只能替陛下效命，怎麼能動手傷害陛下呢!”朱友貞說：“你不肯殺我，難道是準備將我出賣給姓李的嗎?”皇甫麟拔出佩劍，想自殺以明心跡。朱友貞說：“我和你一起死!”說着，握住皇甫麟手中的劍柄，橫劍往自己頸項一揮，血流如注，倒地死去。皇甫麟也哭着自刎而死。

時爲龍德三年十月初八（923年11月18日），朱友貞終年三十六歲初九早晨，李嗣源的騎兵到達汴州城下，守軍開門獻城投降。次日，唐軍進抵東京，王瓚開城投降，後梁滅亡。聽說李存勖攻入東京後，聽聞朱友貞自盡，悵然而嘆道：“古人云，敵惠敵怨，不在後嗣。唐樑之間的一切仇怨，皆起於朱溫，與朱友貞無關。我和他對陣十年，只可惜未能在他活着時見其一面。實在是可惜了！”李存勖命收葬朱友貞，將其首級藏於太社。李存勖命處死趙巖、張漢倫、李振等後梁大臣，拆毀後梁宗廟，並追廢朱溫、朱友貞爲庶人。

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