韩宝惠

上海交通大学教授，内科学主任医师。任中国抗癌协会肺癌专业委员会全国委员，中国抗癌协会临床肿瘤多中心协作委员会执行委员，中华医学会上海分会肺科专业委员会委员兼肺癌组组长。

肺腾导读

本期原文来自《肺常零距离》访谈采访韩宝惠教授实录，在不改变原意的基础上进行提炼，干货较多， 值得收藏哦。

问题一

主持人：肺癌耐药之后，为什么还要做第二次检测？

韩宝惠：过去二三十年，肺癌治疗缺乏有效手段，晚期不开刀的病人，生存期往往低于一年，而现在进入了靶向精准治疗时期，患者生存期得到提升，也就能接受一线、二线、三线和后线治疗，通过反复活检，来获取肿瘤组织的生物学信息给治疗做参考。之所以会产生耐药，是因为通过化疗、靶向药或是免疫治疗等手段，杀死大批肿瘤细胞之后，一些抵抗力强的细胞就留下，成为肿瘤的主要细胞群，就有了耐药性。

正因如此，需要通过穿刺活检来做肿瘤生物学的再分析，才能判断耐药的产生机制，再针对性进行下一步治疗。活检为什么做了再做？因为经过治疗之后，肿瘤细胞的作用机制和生长方式已经产生了较大变化，所以我们要知己知彼，方能百战百胜。

主持人：所以当医生推荐进行二次检测，应当感到庆幸还有治疗手段，千万不要认为是重复检查。

韩宝惠：二次活检是后续精准治疗的基础，以往医生只能根据文献和大概数据选择治疗方案，但通过活检，能够实现个性化方案制定。对耐药发生机制判断更加精准，治疗也更有效、更安全。

问题二

主持人：目前二次活检主要方式有哪些？

韩宝惠：肿瘤在进展过程中非常复杂，二次活检的方式跟肿瘤发生PD（Progressive Disease，出现一个或多个新病灶和/或已有的非靶病灶明确进展））有关。根据不同的转移地位，采取不同的检测手段和方法，我们概括为用穿刺来做细胞学和组织学检测。

经气管穿刺活检，经皮进行CT定位和超声波定位下的病灶组织穿刺活检，而浆膜积液如胸腔积液、心包积液和腹腔积液，都可以通过穿刺法来取得细胞学标本，进行二次检测。除此之外，如果体表淋巴结转移或是病灶可切除，也可以通过外科微创手术获得标本，来判断肿瘤复发机制。

问题三

主持人：患者都有哪些关于二次活检的误区？有人说穿刺多了会造成癌症转移，产生并发症，这种说法怎么看？

韩宝惠：任何事情都不是绝对的，穿刺有极低的几率（可能是百分之一、千分之一）带来并发症，但是它的利益远远超出弊端，穿刺能够利于后续治疗、克服耐药，所以千万不要顾虑。癌症晚期肿瘤主要是通过血管和淋巴道，以肿瘤细胞的扩散来进行转移的，肿瘤的转移和穿刺并没有强关联，更何况在穿刺后的精准治疗，受益远远大于穿刺造成微小转移的概率。

问题四

主持人：当患者转移的部位较多，有原发灶、转移灶，有胸腔转移后的胸水，那么这种不同组织活检，应该选取哪些组织？

韩宝惠：当病人出现了失控（PD）的状况，对于活检部位的时间顺序并没有定义。但临床实践中，应当尽可能多次活检。肿瘤存在异质性，原发病灶和转移病灶可能存在差异，有的有突变、有的没有产生突变，任何一种情况都有可能存在。所以应当在保障安全的前提下，尽可能对多病灶进行活检，多点取样来获取整个肿瘤进展的全貌，得以指定更合理的方案。

问题五

主持人：血液检测如今很热门，但会不会产生假阴性甚至假阳性的问题？

韩宝惠：血液检查是相对无创的新兴技术，未来可期，但目前血液检测技术离临床应用还有差距，它的敏感、特异性、假阴性率高，假阳性率相对第一点。目前各种检测方法都会将假阳性率控制到最低，目前和组织学精标进行比对，达到50%至60%的一致率。因为费用昂贵、耗时长，所以血液检测进适用于驱动基因的检测，不能检测到细胞类型转化、免疫组化等信息。如腺癌在治疗后转变为小细胞癌，就只能通过组织学和细胞学进行精准检测。

问题六

主持人：当患者发生耐药以后，没有条件做检测，能否根据经验进行下一步治疗呢？

韩宝惠：实际上治疗指南强调，任何治疗决策都要有依据，依据就是根据肿瘤耐药之后的生物学行为来选择下一步治疗策略。

当患者没条件做检测时，这种情况并非常态，所以当许多病人因为年老体弱等情况「试用」某种治疗方案，医生和患者都要以安全第一、疗效第二的前提下来进行下一步决策。

答患者问

主持人：我们搜集了一些比较有代表性的患者提问，这些提问更加细一些。

问题一，络氨酸激酶抑制靶向药能不能和血管抑制靶向药一起应用？如患者在服用易瑞沙时能不能同时注射贝伐珠单抗？

韩宝惠：可以，但要注意贝伐单抗的禁忌症，贝伐单抗有毒性，高血压、蛋白尿出血、鳞癌大空洞都不建议使用。那么对于EGFR敏感突变的病人来说，用上TKI又没有血管靶向的反指针，在安全前提下，加上抗血管的贝伐珠单抗和TKI联用，就能获得比单药更高的疗效，单用TKI 9-11个月，加上贝伐珠单抗可达到16.8个月，接近17个月。

主持人：问题二，通过一代靶向药中途更换其它一代靶向药，如易瑞沙和凯美纳换著吃，能否让耐药延长？中断靶向药采用化疗能不能延迟耐药反应？

韩宝惠：同一代药，机制相同，耐药的原理也相同，所以这样做不能使耐药延长。但化疗和靶向药轮替也不太推荐，它没有延长耐药和控制时间，反而让疗效大打折扣。

主持人：谢谢。问题三，是患者因为恐惧耐药，所以对活检比较信任，是否可以间断使用活检来发现耐药问题的出现？

韩宝惠：不建议在靶向药物有效的情况下进行反复穿刺活检，这样做没有意义。只有在免疫治疗时，当免疫细胞进入，导致肿瘤暂时扩大，为了区分它是真性进展还是假性进展，这时就需要通过活检查看淋巴细胞是否有所增长，但对于化疗和靶向治疗来说，不存在这种情况。

主持人：问题四，患者在一代药物耐药以后先化疗，是等化疗耐受不了了进入三代还是直接进入三代呢？

韩宝惠：我们国家三代药物刚上市，国外也仅仅早一年左右，还没有相关研究。如果一代耐药又有790M突变，不建议先用化疗而是建议用9090奥西替尼进行后续治疗。从两者对比来看，奥希替尼的R率（客观缓解率 ORR，Objective Response Rate。指肿瘤缩小达到一定量并且保持 一定时间的病人的比例，包括CR+PR的病例）、疾病控制时间和生活质量都高于化疗，所以应该优先奥希替尼等出现耐药后再考虑其它治疗。

主持人：在现场互动时我们收集到了问题五，患者在服用靶向药时效果不错，但最近出现了肺栓塞，靶向药和华法林在服用上有什么要注意的？

韩宝惠：靶向药产生肺栓塞行为较少，但抗肿瘤血管药物如贝伐珠单抗、恩度、多血管靶向治疗都容易产生肺栓塞和血塞时间。靶向药作用于是肿瘤细胞的VEGF或突变的基因，因此肿瘤是有高凝状态，但是TKI 或者靶向治疗非常有效的话，高凝状态会由于治疗有效得到缓解，所以他的肺栓塞治疗关系不大。而且我觉得华法林治疗和这个靶向药物是不矛盾的。

主持人：提醒患者，如果不是使用血管内皮抑制剂这种靶向药，那么其它靶向药还是比较安全的。最后一个问题由现场提出，一位患者问，她游鳞癌的皮下转移，这种情况有什么建议？

韩教授：鳞癌是和吸烟相关的的细胞学类型，所以最好对皮下转移和鳞癌原发病灶做一个基因检测。据报道，鳞癌发生基因突变的比例不低，在10%左右，如果有基因突变，用上靶向治疗效果更好、治疗手段更多。

我的建议如果有皮下转移，可以把转移病灶通过小手术切除，再进行基因测序。如果有靶向治疗，那么要用靶向治疗，如果是野生型的，没有驱动基因，则以化疗为主。

而化疗失败以后还有二线化疗，二线后如果有可以考虑对鳞癌疗效不错的免疫治疗。

主持人：谢谢韩教授今天给我们带来这些宝贵的经验，谢谢。