其实从这几个疑问中，不难感觉出，这里的问题是一环扣一环的，带着这些问题，我们不妨来深入学习探讨一下。

首先，毫无疑问，任何一样经过口腔、食道的东西都会进入胃，胃有很强的消化功能，靠的是胃内的盐酸、胃蛋白酶和粘液。盐酸是一种腐蚀性很强的酸，食物进入胃里，盐酸就会把食物中的细菌杀死。胃里的盐酸浓度较高，足足可以把金属锌溶化掉。胃蛋白酶能分解食物中的蛋白质。粘液能把食物包裹起来，既起到润滑作用，又能保护胃粘膜，使它不受食物引起的机械损伤。胃里的盐酸、胃蛋白酶和粘液联合起来，几乎可以消化一切食物。我们有时反胃的时候，胃酸“反 ”到喉咙，会感觉到喉咙像被烧一样。但是胃其实是人体储存食物的一个“大仓库”，一般情况食物会停留4-5小时，水和液体15分钟就差不多了，因此当胃不好的时候或者遇到特别难消化的东西的时候，就会出现原封不动排出体外的情况，最常见的就是西瓜籽这类。

而今天我们要介绍的这类特别难消化的东西是一种特殊的药物制剂——渗透泵制剂，它运用多种高分子材料和复杂的工艺制备而成，释药行为不受胃肠道活动、食物以及介质环境pH 等的影响，所以“它”原封不动被排出体外一点也不奇怪。

这样的药真的存在，它属于缓控释制剂。在大部分人的印象中，缓控释制剂都能延缓药物释放，在规定的释放介质中，慢慢释放药物。与普通制剂相比，服用次数减少，药物的半衰期延长，可以大大提高患者的顺应性；由于在体内缓慢释放，还可以平衡血药浓度，避免产生峰谷现象，有利于减少药物的不良反应，降低耐药性。因此，现在药品中缓释片或者控释片占了非常高的比例。不过，缓释片和控释片之间的区别并没有被百姓所熟知。虽然都是缓慢释放，但是缓释是指口服药物在规定溶剂中，按要求缓慢地非恒速释放，且每日用药次数与相应普通制剂相比至少减少1次或用药间隔有所延长的制剂。控释是指口服药物在规定溶剂中，按要求缓慢恒速或接近恒速释放药物且每日用药次数与相应普通制剂相比至少减少1次或用药间隔有所延长的制剂。

听着还是有点晕，有个很形象的说法，就是缓释片是用许许多多网格状膜将药物分子包裹起来，服用以后释放速度比普通片要慢些。控释片是用一个在体内不可降解的囊将药物包裹起来，然后打个孔，定量控制释放药物，所以控释片更稳定。

而在缓控释技术中，渗透泵技术被认为是目前最理想的一种口服控释制剂，其利用渗透压作为活性药物的释放动力，并以零级动力学控制药物释放，不受外界因素影响，并且体内药代动力学实验也证明了其具有明显的缓释效果，体内外相关性较好。渗透泵制剂分单室渗透泵和多室渗透泵，多室渗透泵又分为推拉式渗透泵、双室渗透泵、三层渗透泵。

今天要讲的推拉式渗透泵，它看着原封不动从人体出来了，其实并不是真的原封不动。以我们所熟悉的拜新同（硝苯地平控释片）为例，其为双层控释片，片芯为双层片：其中一层为含药层，另一层为推进层。两层中都含有粘度级别不同的高分子材料如HPMC、HPC、PEO；片芯外出包覆隔离层和控释层，控释层为水不溶性高分子材料如EC、EA；然后在控释片含药层那面激光打印小孔（释药孔），最后再包覆薄膜层（图1）。玫瑰红色最外层衣在体内可以溶解，但内层的控释衣为不溶性材料。

产品中含有高用量的亲水聚合物，在药物层中起到容纳和夹带药物的作用，而在推动层中可以产生极高的膨胀力将药物层从渗透泵片的释药孔推挤出去。整个释放过程就是在渗透压的作用下，外界水分通过片剂外层包覆膜进入片芯含药层，使含药层湿润并由外向内水化，形成含药混悬液。同时，水分也使推进层由外向内水化，推进层中高分子卷缩链逐渐伸展，形成膨胀状态，将含药层混悬液经释药孔中推出持续释放，而控释片还保持原状，从而到达持续稳速的趋近于理想中的零级释放。

图1 推拉式渗透泵片示意图

从上图可见，这样的制剂在体内已经把药物释放了，整片从人体出来的其实是假象，是一个已经释放完药物的空囊。因此反而是那些没有被排出身体，或者排出身体时已经破损，不再完整的药片，才是我们应该担心的问题。长期如此，不但治疗效果有问题，还会引起肠梗阻。建议长期服用该药品的患者，定期检查肠道。

推拉式渗透泵的释药原理已经搞清楚了，药片在人体内的药代动力学一般分为吸收、分布、代谢、排泄几个过程，所以在释药的过程中，药物就从给药部位进入血液循环，被人体所吸收。而控释制剂一般有时滞性，有体外研究表明，在最初的2小时药物释放很少，接下去的14小时呈零级释放。而后，随着推进层的水化过程增加，高分子含量减少，逐渐推进无力，药物释放减少。从这一过程来看，该制剂完美的恒定释放，维持了血药浓度，但事实上体内胃肠都有排空时间，药片不可能连续12小时在体内停留，一般4-6小时就会被排出，那么短短的体内停留时间再加上离开人体后，“它”是如何起作用呢？

其实控释制剂的药物释放同胃肠排空关系不大，只要药物在胃肠内的任何部位（胃、小肠和大肠），都可以达到持续的零级释放，即在各个位置都可以吸收。如此一来，即便药物制剂排出后，由于药物吸收已经达到稳定的血药浓度，在半衰期内还可以保持治疗的浓度，达到治疗的效果。

缓控释制剂的服用还有一些需要提醒大家：

1.一般整片服用

多数口服的缓控释制剂由于其制备工艺的特殊性，一般都要求患者不能嚼碎或掰开后服用，以免因破坏剂型而失去应有的缓释或控释作用。

2.少数沿痕掰开

随着发展，有少数使用特殊工艺的缓控释制剂，可据标记刻痕掰开，例如，微囊化的药物颗粒，每个颗粒是一个独立的贮库单位，用聚合物薄膜包裹之后压片。该剂型可掰开但仍不能强行碾碎服用；再如，以骨架控制法生产的少数品种（如曲马多缓释片）可使用半粒，以便患者及时调整剂量。如果允许研碎，可鼻饲给药。

3.国产进口一样

现在缓控释制备技术越来越成熟，国产控释片与进口控释片一样有效、安全，不良反应少。而通过两者的药物经济学评价，国产硝苯地平控释片经济学价值高，在中国现有国情下，其用药依从性更好。

4.不可随意减量

不是所有缓控释制剂都是一天一次，不要以为缓慢释放，就可以延续24小时，有些缓控释制剂也需要12小时服用一次。任何药物使用少于规定次数，都很难达到应有的血药浓度，若血药浓度始终维持在较低水平，肯定不能达到预期疗效。

5.严防药物突释

某些缓控释制剂在一定的外界因素影响下，会发生突释作用。比如食物对缓控释制剂吸收的影响；温度对透皮贴剂的影响。比如芬太尼是一种持续释放药物通过皮肤吸收的控释剂型，但当皮肤温度升至40℃时，血清芬太尼的浓度约提高1/3。因此，发热患者使用时应监测其阿片类药物副作用，必要时应调整剂量。患者应避免将其贴用部位直接与热源接触，如加热垫、电热毯、加热水床、烤灯或日照灯、强烈的日光浴、热水瓶、长时间的热水浴、蒸汽浴及温泉浴等。

作者：蔡田恬 王建平

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