其實從這幾個疑問中，不難感覺出，這裏的問題是一環扣一環的，帶着這些問題，我們不妨來深入學習探討一下。

首先，毫無疑問，任何一樣經過口腔、食道的東西都會進入胃，胃有很強的消化功能，靠的是胃內的鹽酸、胃蛋白酶和粘液。鹽酸是一種腐蝕性很強的酸，食物進入胃裏，鹽酸就會把食物中的細菌殺死。胃裏的鹽酸濃度較高，足足可以把金屬鋅溶化掉。胃蛋白酶能分解食物中的蛋白質。粘液能把食物包裹起來，既起到潤滑作用，又能保護胃粘膜，使它不受食物引起的機械損傷。胃裏的鹽酸、胃蛋白酶和粘液聯合起來，幾乎可以消化一切食物。我們有時反胃的時候，胃酸“反 ”到喉嚨，會感覺到喉嚨像被燒一樣。但是胃其實是人體儲存食物的一個“大倉庫”，一般情況食物會停留4-5小時，水和液體15分鐘就差不多了，因此當胃不好的時候或者遇到特別難消化的東西的時候，就會出現原封不動排出體外的情況，最常見的就是西瓜籽這類。

而今天我們要介紹的這類特別難消化的東西是一種特殊的藥物製劑——滲透泵製劑，它運用多種高分子材料和複雜的工藝製備而成，釋藥行爲不受胃腸道活動、食物以及介質環境pH 等的影響，所以“它”原封不動被排出體外一點也不奇怪。

這樣的藥真的存在，它屬於緩控釋製劑。在大部分人的印象中，緩控釋製劑都能延緩藥物釋放，在規定的釋放介質中，慢慢釋放藥物。與普通製劑相比，服用次數減少，藥物的半衰期延長，可以大大提高患者的順應性；由於在體內緩慢釋放，還可以平衡血藥濃度，避免產生峯谷現象，有利於減少藥物的不良反應，降低耐藥性。因此，現在藥品中緩釋片或者控釋片佔了非常高的比例。不過，緩釋片和控釋片之間的區別並沒有被百姓所熟知。雖然都是緩慢釋放，但是緩釋是指口服藥物在規定溶劑中，按要求緩慢地非恆速釋放，且每日用藥次數與相應普通製劑相比至少減少1次或用藥間隔有所延長的製劑。控釋是指口服藥物在規定溶劑中，按要求緩慢恆速或接近恆速釋放藥物且每日用藥次數與相應普通製劑相比至少減少1次或用藥間隔有所延長的製劑。

聽着還是有點暈，有個很形象的說法，就是緩釋片是用許許多多網格狀膜將藥物分子包裹起來，服用以後釋放速度比普通片要慢些。控釋片是用一個在體內不可降解的囊將藥物包裹起來，然後打個孔，定量控制釋放藥物，所以控釋片更穩定。

而在緩控釋技術中，滲透泵技術被認爲是目前最理想的一種口服控釋製劑，其利用滲透壓作爲活性藥物的釋放動力，並以零級動力學控制藥物釋放，不受外界因素影響，並且體內藥代動力學實驗也證明瞭其具有明顯的緩釋效果，體內外相關性較好。滲透泵製劑分單室滲透泵和多室滲透泵，多室滲透泵又分爲推拉式滲透泵、雙室滲透泵、三層滲透泵。

今天要講的推拉式滲透泵，它看着原封不動從人體出來了，其實並不是真的原封不動。以我們所熟悉的拜新同（硝苯地平控釋片）爲例，其爲雙層控釋片，片芯爲雙層片：其中一層爲含藥層，另一層爲推進層。兩層中都含有粘度級別不同的高分子材料如HPMC、HPC、PEO；片芯外出包覆隔離層和控釋層，控釋層爲水不溶性高分子材料如EC、EA；然後在控釋片含藥層那面激光打印小孔（釋藥孔），最後再包覆薄膜層（圖1）。玫瑰紅色最外層衣在體內可以溶解，但內層的控釋衣爲不溶性材料。

產品中含有高用量的親水聚合物，在藥物層中起到容納和夾帶藥物的作用，而在推動層中可以產生極高的膨脹力將藥物層從滲透泵片的釋藥孔推擠出去。整個釋放過程就是在滲透壓的作用下，外界水分通過片劑外層包覆膜進入片芯含藥層，使含藥層溼潤並由外向內水化，形成含藥混懸液。同時，水分也使推進層由外向內水化，推進層中高分子捲縮鏈逐漸伸展，形成膨脹狀態，將含藥層混懸液經釋藥孔中推出持續釋放，而控釋片還保持原狀，從而到達持續穩速的趨近於理想中的零級釋放。

圖1 推拉式滲透泵片示意圖

從上圖可見，這樣的製劑在體內已經把藥物釋放了，整片從人體出來的其實是假象，是一個已經釋放完藥物的空囊。因此反而是那些沒有被排出身體，或者排出身體時已經破損，不再完整的藥片，纔是我們應該擔心的問題。長期如此，不但治療效果有問題，還會引起腸梗阻。建議長期服用該藥品的患者，定期檢查腸道。

推拉式滲透泵的釋藥原理已經搞清楚了，藥片在人體內的藥代動力學一般分爲吸收、分佈、代謝、排泄幾個過程，所以在釋藥的過程中，藥物就從給藥部位進入血液循環，被人體所吸收。而控釋製劑一般有時滯性，有體外研究表明，在最初的2小時藥物釋放很少，接下去的14小時呈零級釋放。而後，隨着推進層的水化過程增加，高分子含量減少，逐漸推進無力，藥物釋放減少。從這一過程來看，該製劑完美的恆定釋放，維持了血藥濃度，但事實上體內胃腸都有排空時間，藥片不可能連續12小時在體內停留，一般4-6小時就會被排出，那麼短短的體內停留時間再加上離開人體後，“它”是如何起作用呢？

其實控釋製劑的藥物釋放同胃腸排空關係不大，只要藥物在胃腸內的任何部位（胃、小腸和大腸），都可以達到持續的零級釋放，即在各個位置都可以吸收。如此一來，即便藥物製劑排出後，由於藥物吸收已經達到穩定的血藥濃度，在半衰期內還可以保持治療的濃度，達到治療的效果。

緩控釋製劑的服用還有一些需要提醒大家：

1.一般整片服用

多數口服的緩控釋製劑由於其製備工藝的特殊性，一般都要求患者不能嚼碎或掰開後服用，以免因破壞劑型而失去應有的緩釋或控釋作用。

2.少數沿痕掰開

隨着發展，有少數使用特殊工藝的緩控釋製劑，可據標記刻痕掰開，例如，微囊化的藥物顆粒，每個顆粒是一個獨立的貯庫單位，用聚合物薄膜包裹之後壓片。該劑型可掰開但仍不能強行碾碎服用；再如，以骨架控制法生產的少數品種（如曲馬多緩釋片）可使用半粒，以便患者及時調整劑量。如果允許研碎，可鼻飼給藥。

3.國產進口一樣

現在緩控釋製備技術越來越成熟，國產控釋片與進口控釋片一樣有效、安全，不良反應少。而通過兩者的藥物經濟學評價，國產硝苯地平控釋片經濟學價值高，在中國現有國情下，其用藥依從性更好。

4.不可隨意減量

不是所有緩控釋製劑都是一天一次，不要以爲緩慢釋放，就可以延續24小時，有些緩控釋製劑也需要12小時服用一次。任何藥物使用少於規定次數，都很難達到應有的血藥濃度，若血藥濃度始終維持在較低水平，肯定不能達到預期療效。

5.嚴防藥物突釋

某些緩控釋製劑在一定的外界因素影響下，會發生突釋作用。比如食物對緩控釋製劑吸收的影響；溫度對透皮貼劑的影響。比如芬太尼是一種持續釋放藥物通過皮膚吸收的控釋劑型，但當皮膚溫度升至40℃時，血清芬太尼的濃度約提高1/3。因此，發熱患者使用時應監測其阿片類藥物副作用，必要時應調整劑量。患者應避免將其貼用部位直接與熱源接觸，如加熱墊、電熱毯、加熱水牀、烤燈或日照燈、強烈的日光浴、熱水瓶、長時間的熱水浴、蒸汽浴及溫泉浴等。

作者：蔡田恬 王建平

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