该研究者纳入来自美国犹他州人口数据库的7114名CRC患者，并按出生年份、性别和出生地区（犹他州和非犹他州），匹配了25979名个体的一般人群队列。使用电子病历和全州门诊和住院患者出院数据，确定疾病诊断（分3个时段评估：1~5年、5~10年和> 10年）；用Cox比例风险模型估计内分泌代谢疾病的风险。

关于内分泌代谢疾病风险的分析显示，诊断后1~5年、5~10年和> 10年的随访期间，CRC幸存者患内分泌代谢疾病的可能性几乎是一般人群的2倍。如图1所示，CRC幸存者的内分泌代谢疾病累计发生率更高。

图1 结直肠癌幸存者和一般人群的内分泌代谢疾病累计发生率

在诊断后1~5年，CRC幸存者罹患糖尿病伴并发症风险增加36%，但之后该风险增加没有持续存在。相比之下，糖尿病但无并发症的风险直到诊断后>10年才显著增加（HR=1.39）。

在诊断后1~5年和5~10年，癌症幸存者的肥胖风险分别增加40%和50%。在诊断后5~10年和> 10年，发生营养缺乏和电解质紊乱的风险分别增加69%和76%。在诊断后1~5年，甲状腺疾病风险增加30%。

按性别分层分析显示，男性和女性CRC幸存者在诊断后1~5年（HR分别为1.98和1.86）、5~10年（HR分别为1.43和1.58）的内分泌代谢疾病风险均显著升高。

与一般人群男性相比，男性CRC幸存者在诊断后5~10年的肥胖风险增加43%。同样，女性CRC幸存者的肥胖风险也显著增加，诊断后1~5年增加50%，5~10年增加59%。然而，男性和女性患者的这种风险增加在诊断超过10年后则没有持续存在。

在诊断后1~ 5年，男性CRC幸存者患糖尿病伴并发症风险增加34%，之后时间该风险没有持续存在。与一般人群相比，女性CRC幸存者患糖尿病伴或不伴并发症的风险没有增加。

年龄分层分析显示，与一般人群相比，年轻（<50岁）CRC幸存者的内分泌代谢疾病风险显著增加，诊断后1~5年增加2倍（HR=3.07），5~10年增加1倍（HR=2.20），> 10年增加75%（HR=1.75）。与一般人群相比，年轻CRC幸存者的营养缺乏风险显著增加（1~ 5年HR=5.68，5~10年HR=2.97），肥胖风险也明显增加（1~5年HR=3.10，5~10年HR=2.33）。

生存分析显示，随着时间推移，与没有内分泌或代谢疾病的CRC患者相比，有内分泌或代谢疾病的CRC幸存者的生存率明显更低；自诊断5年后，两组生存率开始显示出显著差异（图2）。但是，两组患者的CRC相关生存率无明显差异。

 图2 有和无内分泌代谢疾病的结直肠癌幸存者的全因生存率

研究者指出，CRC幸存者在癌症诊断后的内分泌代谢疾病风险持续存在。值得关注的是，在年轻CRC患者中这些风险增加更为明显。此外，幸存者生存保健计划应包括对合并代谢疾病的评估，以及确定CRC患者罹患这些疾病风险方法。

JACCRO GC-7试验是一项随机对照III期研究，旨在证明术后S-1联合多西他赛对比S-1单药治疗R0切除III期胃癌更具优势。该研究在日本138 家研究中心开展，纳入R0切除且术后分期为III期的胃癌患者，随机分为S-1联合多西他赛组和S-1单药组。

• 治疗在术后42天内开始，每日S-1剂量根据体表面积确定（<1.25m²，80mg；≥1.25m²~<1.5m²，100mg；≥1.5m²，120mg），并在早餐和晚餐后每天口服给药2次。

  
  

• S-1联合多西他赛组给药方案为：第1个疗程，S-1 单药d1~d14，3周方案；第2~7个疗程，S-1 单药d1~d14，多西他赛40 mg/m²，d1，3 周方案；之后，S-1单药d1~d28，6 周方案，长达1年。S-1 单药组给药方案为：S-1单药80~120mg，d1~d28，6 周方案，长达1年。

研究计划从2013年4月至2017年12月招募1100名患者，检测主要终点即3年RFS率增加7％（HR 0.78，双侧α=0.05，β=0.2）。次要终点是3年OS，5年OS，5年RFS和不良事件。

研究者在纳入的915名患者中发生216起事件（中位随访12.5个月）时，进行了二次中期分析。

结果显示，S-1联合多西他赛组RFS具有明显优势（P<0.001），3年RFS率为66%，而S-1组为50%（图3）。因此，根据独立数据和安全监督委员会的建议，研究于2017年9月提前终止。

图3  所有患者的无复发生存率

分析还显示，S-1联合多西他赛组的中位RFS未达到，S-1组中位RFS为34.5个月。两组分别发生44例和60例死亡，由于事件数量较少，OS无显著差异（P=0.13）。

此外，S-1联合多西他赛治疗的安全性可控且依从性良好。在S-1联合多西他赛组，超过2/3患者按计划接受6次多西他赛治疗；两组患者对S-1单药的依从性相似。尽管S-1联合多西他赛组3级或以上不良事件发生率更高，特别是中性粒细胞减少和白细胞减少，但所有事件均可控制。

根据性别、年龄、癌症分期、肿瘤分期、淋巴结分期、组织学类型、体能状态、手术方式和原发病灶，对患者RFS进行亚组分析发现，治疗组与这些变量之间没有明显的相互作用（图4）。

图4 基于患者基线特征亚组分析的无复发生存相关森林图

研究者指出，S-1联合多西他赛较S-1单药治疗的3年RFS率增加超过15％，符合二次中期分析中的预定假设。因此，对于III期胃癌辅助化疗，S-1联合多西他赛不仅可代替S-1单一疗法，而且可取代卡培他滨-奥沙利铂双联疗法（CAPOX）作为标准方案。当然，对于希望将治疗时间缩短到6个月的患者，以及希望避免多西他赛相关不良事件（如脱发）的患者，仍然可选择CAPOX方案。

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BRAF V600E突变发生于8%~15%的转移性结直肠癌（mCRC）患者，提示预后不佳。一线治疗即使采用强化方案，BRAF V600E突变型mCRC患者预后也不好，一线治疗后的后续治疗提供的获益有限，据报道总缓解率（ORR）不足10%，中位无进展生存期（PFS）约为2个月，总生存期（OS）为4~6个月。

目前，没有专门针对BRAF-V600E突变型mCRC的标准治疗方案。BEACON CRC研究是一项开放标签、随机、三臂、III期临床试验，旨在先前接受1~2种方案治疗失败的BRAF V600E突变型mCRC患者中，评估并比较encorafenib（BRAF抑制剂）加西妥昔单抗（皮生长因子受体抗体）联合或不联合binimetinib（MEK抑制剂）与西妥昔单抗联合伊立替康或FOLFIRI（氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康）的安全性与疗效。

在BEACON CRC开始时，binimetinib、encorafenib和西妥昔单抗的三联疗法尚未进行临床评估。因此，试验的安全导入阶段纳入30名患者，以确定三联疗法的安全性、耐受性和初步疗效。患者接受encorafenib每天300 mg，binimetinib 45 mg，每日两次，加上标准的每周西妥昔单抗方案（初始400 mg/m2，之后250 mg/m2 QW，28天为一个疗程）。主要终点是安全性，包括剂量限制毒性的发生率。疗效终点包括ORR、PFS和OS。

本次报道BEACON CRC的安全导入阶段的结果。分析时，试验的随机部分正在进行中。

结果显示，在30名接受治疗的患者中，5名患者出现剂量限制性毒性，包括浆液性视网膜病变（n=2）、可逆性左心室射血分数降低（n=1）和西妥昔单抗相关输注反应（n=2）。最常见的3级或4级不良事件包括疲劳（13%）、贫血（10%）、肌酸磷酸激酶增加（10%）、AST增加（10%）和尿路感染（10%）。

中位随访时间为18.2个月，在29例BRAF V600E突变型肿瘤患者中（1例患者为非BRAF V600E突变型肿瘤，未纳入疗效分析），确认的ORR为48%，中位PFS为8.0个月，中位OS为15.3个月（图5）。

图5 患者的PFS和OS情况

研究者指出，binimetinib、encorafenib和西妥昔单抗的三联方案的安全性特征，与先前报道的单个药物一致。总体上，该方案耐受性良好，安全性可控。BEACON CRC研究的随机部分正在进行中，若结果与安全导入部分接近，则binimetinib、encorafenib和西妥昔单抗的联合方案或可为经治BRAF V600E突变型mCRC患者的新标准方案。

参考文献

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[2]Yoshida K, Kodera Y, Kochi M, et al. Addition of Docetaxel to Oral Fluoropyrimidine Improves Efficacy in Patients With Stage III Gastric Cancer: Interim Analysis of JACCRO GC-07, a Randomized Controlled Trial[J]. J Clin Oncol. 2019 Mar 29.[Epub ahead of print]

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