新碱基来了！科学家创造出八个字母的遗传语言
导语：合成DNA似乎和天然DNA并无明显差异，这意味著除了4个天然碱基，还有其他化学物质能够支持地球上的生命。
地球上的生物天然地将其信息存储在DNA里的四种关键化学物质中——鸟嘌呤、胞嘧啶、腺嘌呤和胸腺嘧啶，即通常所说的G，C，A和T。
部分DNA分子的X射线衍射图像。新的八碱基DNA链同样稳定。
图片来源：Science Source/Science Photo Library
现在，科学家们将这一生命构建模块的数量增加了一倍，第一次创造了一种八个字母遗传语言。这一合成语言似乎能像天然DNA一样存储和转录信息。
2月22日，佛罗里达州应用分子进化基金会创始人Steven Benner及其团队在《科学》杂志上发表了一项研究，他们认为从理论上讲，经扩展的八字母基因语言也能够支持生物存在。
「这是一个真正的里程碑。」加利福尼亚州斯克里普斯研究所的化学生物学家Floyd Romesberg说。Romesberg认为这项研究表明，在地球上进化的四种化学物质（A、T、C、G）并没有特别什么「神奇」或特殊之处。「这是一个概念上的突破。」他补充道。
正常情况下，当两条DNA链以双螺旋形式相互扭转时，每条链上的化学物质相互成对：A与T结合，C与G结合。
长期以来，科学家一直试图在遗传密码中添加更多对这样的化学物质，也叫做碱基。例如，Benner在20世纪80年代首次构建了「非天然」碱基。随后其他团体纷纷效仿，Romesberg实验室在2014年将一对非天然的碱基对插入活细胞，成为了当时的新闻头条。
但这项最新的研究是第一次系统地证明互补的非天然碱基能够彼此识别并结合，其形成的双螺旋结构能够保持稳定。
Benner的团队包括来自美国各公司和机构的研究人员，他们通过调整天然碱基的分子结构来构建新的碱基。DNA中的碱基因为相互之间形成氢键而产生配对：每个碱基都含有氢原子，会被其配对碱基中的氮或氧原子吸引。Benner解释说，这有点像乐高积木，当凸起和凹陷嵌合后两块积木就拼在了一起。
通过调整这些凸起和凹陷，团队构建了几对新的碱基，包括S-B以及P-Z。在最新的论文中，他们描述了自己如何将这四种合成碱基与天然碱基结合起来。研究人员将这种新的语言命名为「hachimoji」，这是日语「八」和 「字母」的组合。新的碱基在外形上与天然碱基相似，但其结合部分有所不同。
之后研究人员进行了一系列实验，结果表明合成序列拥有天然DNA那些对生命支持至关重要的特性。
八碱基DNA中遗传信息的存储和传递
作为信息存储系统，DNA必须遵循稳定的规则，因此研究团队首先证明，与天然碱基类似，合成碱基能够稳定地形成配对。他们创造了数百个合成DNA分子，发现这些碱基可以与其配对碱基固定地结合。
随后研究人员进一步证明，无论合成碱基的顺序如何，双螺旋结构都能保持稳定。这一点十分重要，因为在生命进化过程中，DNA序列需要能够变化，但整个结构不能分崩离析。研究小组利用X射线衍射表明，三个不同的合成DNA序列在结晶时保持了相同的结构。
英国医学研究委员会分子生物学实验室的合成生物学家Philipp Holliger表示，这是一项重要进展，因为其他方法构建的新碱基都无法形成如此稳定的结构。这些方法使用憎水分子，而不是依靠氢键配对的化学物质作为新的碱基。这些憎水分子可以在天然碱基之间间隔放置，但如果它们连成一排，则DNA结构就会破坏。
最后，该团队表明合成DNA可以如实地转录成RNA。「对于进化来说，存储信息的能力并不是最重要的，」Benner说，「你必须能够将这些信息转移到效应分子中。」
DNA转录为RNA是将遗传信息转化为蛋白质的关键步骤，蛋白质是生命的中坚力量。但一些称为适配体的RNA序列本身可以与特定分子结合。
Benner的团队创建了编码特定适配体的合成DNA，然后证明了转录可以正常进行，而且转录后的RNA序列能够正确运行。
Holliger表示这项研究是一个令人兴奋的起点，但距离真正完整的八碱基合成遗传系统还有很长一段距离。例如，一个关键问题是合成DNA是否可以被聚合酶复制，聚合酶是细胞分裂过程中负责在生物体内合成DNA的酶。其他方法合成的碱基已被证明能够被DNA聚合酶复制，譬如Romesberg基于憎水分子的合成方法。
生命的多样性
Benner表示这项研究表明，除了已知的四种碱基，其他一些结构不同的DNA碱基可能同样能够支持生命，这或许能给寻找宇宙中的其他生命印记带来线索。
新的DNA碱基或许还可以带来更多「接地气」的应用。
随著遗传构建模块越来越多样，研究人员或许能创造出比天然四碱基更强大的RNA或DNA序列，实现遗传信息存储之外的功能。
譬如，Benner的研究小组之前表明，与仅含有天然四碱基的DNA相比，包含Z和P的DNA链能够更好地与癌细胞结合。Benner现已成立了一家公司，致力于将合成DNA用于医疗诊断商业化。
研究人员或许能利用他们的合成DNA来创造新的蛋白质和RNA。Benner的团队还开发了更多的新碱基对，使构建含有10种甚至12种碱基的DNA结构成为可能。但Romesberg表示，研究人员将碱基扩展到8个本身就已经是非常了不起的事了，「毕竟是天然碱基数的两倍了。」?
Nature|doi:10.1038/d41586-019-00650-8
https://www.nature.com/articles/d41586-019-00650-8
原文发布在2019年2月21日《自然》新闻上，作者：Matthew Warren
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