撰文 | 咸姐

责编 | 兮

不知你是否还记得，《流浪地球》原著中有一个重要的桥段就是人类已经掌握了「记忆遗传技术」，每一个人，从出生的时候，就已经拥有了深厚的知识基础，为「流浪地球」的人才支撑作储备。一切科幻小说的幻想都不是空穴来风，都有著一定的现实基础，这里的现实基础便是跨代表观遗传（transgenerational epigenetic inheritance ,TEI）。

表观遗传是不依赖于DNA序列改变的染色质变化所引起的遗传现象，表观遗传的调控机制包括DNA和组蛋白修饰、小RNA调节，也包括不依赖于基因组的条件如母体给养和微生物菌群效应等。表观遗传学作为调控环境诱导的表型的机器，通过调控基因在时间和空间的特异性表达，将个体获得的性状传递给子代的现象称为TEI。表观遗传信息跨代传递的证据逐年涌现，亲代饮食、生活经历以及生活习惯等可影响子代的代谢以及对应激的响应【1,2】。

自然界中，植物或者动物能够适应环境，一个重要的原因是它们的学习和记忆帮助他们区分潜在的有益或有害事件。表观遗传的调控机制已被证实参与了记忆的形成与维持过程【3】，近年来越来越多的研究发现亲代的行为或认知能力能够遗传给后代【4,5】，例如通过特定的气味诱发小鼠的恐惧记忆，在子代中同样出现对该气味的高敏感性【6】。尽管近些年对于TEI特征和分子组成的研究有所进展，但是TEI传递编码动物学习和记忆行为信息的研究尚且不多，对于其潜在机制的研究则更少。

秀丽线虫由于其生殖周期短、数量多、编码和传递跨代信息的表观遗传机制高度保守、不存在母系照顾和双亲微生物菌群影响等特点成为科学家们研究TEI时首选的对象。基于以上，2019年6月6日，来自美国普林斯顿大学的Coleen T. Murphy研究团队在Cell上发表题为Piwi/PRG-1 Argonaute and TGF-β Mediate Transgenerational Learned Pathogenic Avoidance的文章，证实秀丽线虫不仅可以学会躲避有毒环境，而且可以将这种学习记忆遗传给子代，以有助于后代更好地适应复杂环境从而更有利于其生存，而这种记忆遗传机制是通过感觉神经元TGF-β信号通路和Piwi Argonaute小RNA通路来实现的，从而揭示了学习记忆的跨代表观遗传的一种机制。

在自然环境中，秀丽线虫以各种细菌作为食物来源，而其中不乏致病细菌会导致线虫的寿命缩短，影响其后代出生。天然的秀丽线虫最初会优先选择致病的绿脓杆菌（PA14）而不选择实验室来源的非致病大肠杆菌（OP50），但是经过短暂（4小时）的暴露于PA14后，线虫就会改变它们的选择，开始躲避PA14。本文的研究者们建立了一种致病菌训练模型（图1），实验发现，当直接接触并感染有毒的PA14后（24小时），秀丽线虫亲代学会了躲避致病菌生长，并且即使不再经过学习，这种躲避记忆也可以通过雌、雄配体跨代遗传给子代，直至4代都能表现出这种躲避行为。

图1 致病菌训练模型

为了更好地了解这种病原体躲避学习记忆的跨代遗传的分子机制，本文的研究人员通过转录组测序发现，除了代谢、免疫和表观遗传相关基因的改变，受训亲代的子代中主要上调的基因大多影响了神经元的功能和行为。已有研究表明，TGF-β配体DAF-7在秀丽线虫ASI感觉神经元中表达，但是，当暴露于PA14时，daf-7在ASI中表达增加，并在ASJ神经元中开始表达，而这也与本文RNA-seq的数据一致，进一步实验证实，PA14受训亲代的子代ASI神经元中daf-7的高表达是躲避行为跨代遗传所必须的。

那么，在病原菌躲避行为的学习与记忆遗传过程中，表观遗传是如何发挥作用的呢？本研究结果显示，PRC1/COMPASS组蛋白修饰复合物中的H3K4me3甲基转移酶set-2和wdr-5.1、H3K4me3去甲基酶rbr-2、H3K9me3甲基转移酶set-32以及调节小RNA（siRNA）的hrde-1均是秀丽线虫学习病原菌躲避所必须的，它们的突变均导致线虫病原菌反感学习能力缺陷。与此同时，暴露于PA14导致秀丽线虫体内大量piRNA的改变，提示Piwi在病原菌学习的跨代遗传过程中可能起著重要作用，实验结果证实， Piwi/PRG-1 Argonaute活性是F1代线虫ASI神经元中daf-7高表达的必须诱因，而进一步突变prg-1/piRNA下游的核RNAi通路中的与22G siRNA生物合成与功能相关的基因后，子代的病原菌躲避行为消失，由此证明，PRG-1/ Piwi 22G siRNA通路是病原菌躲避学习跨代遗传的关键机制（图2）。

图2

pi-RNA的跨代遗传网路可以使PA14暴露亲代后四代秀丽线虫均具有病原菌躲避记忆，为后代的存活适应性提供了必要的基因改变，但是，有趣的是，实验发现PA14训练导致秀丽线虫躲避所有绿脓杆菌，也包括非致病菌，而这可能会使得线虫错过必须的营养供给，因此，病原菌躲避记忆的跨代表观遗传只传至4代并非偶然，这种适时地「遗忘」可以让线虫重新接受环境中的非致病菌营养，使其更好的生存。

综上所述，本文利用秀丽线虫模式动物，揭示了一条Piwi/PRG-1 Argonaute以及TGF-β介导的病原菌躲避学习记忆的跨代遗传机制，为跨代表观遗传的研究画了浓墨重彩的一笔。

原文链接：

doi.org/10.1016/j.cell.

制版人：珂

参考文献

1. Zenk F, Loeser E, Schiavo R etal. Germ line-inherited H3K27me3 restricts enhancer function during maternal-to-zygotic transition. Science. 2017, 357(6347):212-216.

2. Chen Q1, Yan M2, Cao Z etal. Sperm tsRNAs contribute to intergenerational inheritance of an acquired metabolic disorder. Science. 2016, 351(6271):397-400.

3. Zovkic I B,Guzman-Karlsson M C,Sweatt J D.Epigenetic regulation of memory formation and maintenance.Learn Mem,2013,20(2):61-74.

4. Jensen P. Transgenerational epigenetic effects on animal behaviour. Prog Biophys Mol Biol. 2013. 113(3): 447-54.

5. Rechavi O, Houri-Zeevi L, Anava S, et al. Starvation-induced transgenerational inheritance of small RNAs in C. elegans. Cell. 2014. 158(2): 277-87.

6. Dias BG, Ressler KJ. Parental olfactory experience influences behavior and neural structure in subsequent generations. Nat Neurosci. 2014. 17(1): 89-96.


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