撰文 | 鹹姐

責編 | 兮

不知你是否還記得，《流浪地球》原著中有一個重要的橋段就是人類已經掌握了「記憶遺傳技術」，每一個人，從出生的時候，就已經擁有了深厚的知識基礎，為「流浪地球」的人才支撐作儲備。一切科幻小說的幻想都不是空穴來風，都有著一定的現實基礎，這裡的現實基礎便是跨代表觀遺傳（transgenerational epigenetic inheritance ,TEI）。

表觀遺傳是不依賴於DNA序列改變的染色質變化所引起的遺傳現象，表觀遺傳的調控機制包括DNA和組蛋白修飾、小RNA調節，也包括不依賴於基因組的條件如母體給養和微生物菌羣效應等。表觀遺傳學作為調控環境誘導的表型的機器，通過調控基因在時間和空間的特異性表達，將個體獲得的性狀傳遞給子代的現象稱為TEI。表觀遺傳信息跨代傳遞的證據逐年湧現，親代飲食、生活經歷以及生活習慣等可影響子代的代謝以及對應激的響應【1,2】。

自然界中，植物或者動物能夠適應環境，一個重要的原因是它們的學習和記憶幫助他們區分潛在的有益或有害事件。表觀遺傳的調控機制已被證實參與了記憶的形成與維持過程【3】，近年來越來越多的研究發現親代的行為或認知能力能夠遺傳給後代【4,5】，例如通過特定的氣味誘發小鼠的恐懼記憶，在子代中同樣出現對該氣味的高敏感性【6】。儘管近些年對於TEI特徵和分子組成的研究有所進展，但是TEI傳遞編碼動物學習和記憶行為信息的研究尚且不多，對於其潛在機制的研究則更少。

秀麗線蟲由於其生殖週期短、數量多、編碼和傳遞跨代信息的表觀遺傳機制高度保守、不存在母系照顧和雙親微生物菌羣影響等特點成為科學家們研究TEI時首選的對象。基於以上，2019年6月6日，來自美國普林斯頓大學的Coleen T. Murphy研究團隊在Cell上發表題為Piwi/PRG-1 Argonaute and TGF-β Mediate Transgenerational Learned Pathogenic Avoidance的文章，證實秀麗線蟲不僅可以學會躲避有毒環境，而且可以將這種學習記憶遺傳給子代，以有助於後代更好地適應複雜環境從而更有利於其生存，而這種記憶遺傳機制是通過感覺神經元TGF-β信號通路和Piwi Argonaute小RNA通路來實現的，從而揭示了學習記憶的跨代表觀遺傳的一種機制。

在自然環境中，秀麗線蟲以各種細菌作為食物來源，而其中不乏致病細菌會導致線蟲的壽命縮短，影響其後代出生。天然的秀麗線蟲最初會優先選擇致病的綠膿桿菌（PA14）而不選擇實驗室來源的非致病大腸桿菌（OP50），但是經過短暫（4小時）的暴露於PA14後，線蟲就會改變它們的選擇，開始躲避PA14。本文的研究者們建立了一種致病菌訓練模型（圖1），實驗發現，當直接接觸並感染有毒的PA14後（24小時），秀麗線蟲親代學會了躲避致病菌生長，並且即使不再經過學習，這種躲避記憶也可以通過雌、雄配體跨代遺傳給子代，直至4代都能表現出這種躲避行為。

圖1 致病菌訓練模型

為了更好地瞭解這種病原體躲避學習記憶的跨代遺傳的分子機制，本文的研究人員通過轉錄組測序發現，除了代謝、免疫和表觀遺傳相關基因的改變，受訓親代的子代中主要上調的基因大多影響了神經元的功能和行為。已有研究表明，TGF-β配體DAF-7在秀麗線蟲ASI感覺神經元中表達，但是，當暴露於PA14時，daf-7在ASI中表達增加，並在ASJ神經元中開始表達，而這也與本文RNA-seq的數據一致，進一步實驗證實，PA14受訓親代的子代ASI神經元中daf-7的高表達是躲避行為跨代遺傳所必須的。

那麼，在病原菌躲避行為的學習與記憶遺傳過程中，表觀遺傳是如何發揮作用的呢？本研究結果顯示，PRC1/COMPASS組蛋白修飾複合物中的H3K4me3甲基轉移酶set-2和wdr-5.1、H3K4me3去甲基酶rbr-2、H3K9me3甲基轉移酶set-32以及調節小RNA（siRNA）的hrde-1均是秀麗線蟲學習病原菌躲避所必須的，它們的突變均導致線蟲病原菌反感學習能力缺陷。與此同時，暴露於PA14導致秀麗線蟲體內大量piRNA的改變，提示Piwi在病原菌學習的跨代遺傳過程中可能起著重要作用，實驗結果證實， Piwi/PRG-1 Argonaute活性是F1代線蟲ASI神經元中daf-7高表達的必須誘因，而進一步突變prg-1/piRNA下游的核RNAi通路中的與22G siRNA生物合成與功能相關的基因後，子代的病原菌躲避行為消失，由此證明，PRG-1/ Piwi 22G siRNA通路是病原菌躲避學習跨代遺傳的關鍵機制（圖2）。

圖2

pi-RNA的跨代遺傳網路可以使PA14暴露親代後四代秀麗線蟲均具有病原菌躲避記憶，為後代的存活適應性提供了必要的基因改變，但是，有趣的是，實驗發現PA14訓練導致秀麗線蟲躲避所有綠膿桿菌，也包括非致病菌，而這可能會使得線蟲錯過必須的營養供給，因此，病原菌躲避記憶的跨代表觀遺傳只傳至4代並非偶然，這種適時地「遺忘」可以讓線蟲重新接受環境中的非致病菌營養，使其更好的生存。

綜上所述，本文利用秀麗線蟲模式動物，揭示了一條Piwi/PRG-1 Argonaute以及TGF-β介導的病原菌躲避學習記憶的跨代遺傳機制，為跨代表觀遺傳的研究畫了濃墨重彩的一筆。

原文鏈接：

doi.org/10.1016/j.cell.

製版人：珂

參考文獻

1. Zenk F, Loeser E, Schiavo R etal. Germ line-inherited H3K27me3 restricts enhancer function during maternal-to-zygotic transition. Science. 2017, 357(6347):212-216.

2. Chen Q1, Yan M2, Cao Z etal. Sperm tsRNAs contribute to intergenerational inheritance of an acquired metabolic disorder. Science. 2016, 351(6271):397-400.

3. Zovkic I B,Guzman-Karlsson M C,Sweatt J D.Epigenetic regulation of memory formation and maintenance.Learn Mem,2013,20(2):61-74.

4. Jensen P. Transgenerational epigenetic effects on animal behaviour. Prog Biophys Mol Biol. 2013. 113(3): 447-54.

5. Rechavi O, Houri-Zeevi L, Anava S, et al. Starvation-induced transgenerational inheritance of small RNAs in C. elegans. Cell. 2014. 158(2): 277-87.

6. Dias BG, Ressler KJ. Parental olfactory experience influences behavior and neural structure in subsequent generations. Nat Neurosci. 2014. 17(1): 89-96.


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