淋巴瘤是一种少见的疾病，发病率在6.68/10万，居各类癌症发病率的第八位，并且近几年呈增长趋势，且分型较多，比较复杂。

2016年到现在，肿瘤领域最主要进展就是免疫治疗。肿瘤免疫治疗就是两大策略，一个是释放先天免疫对肿瘤的反应，即免疫检查点抑制剂（P D- 1抗体，P D- L 1抗体，CTLA-4抗体）。第二个就是促进免疫系统寻找和攻击肿瘤细胞，如T细胞治疗、疫苗的治疗。2019年1月3号，新英格兰杂志发表了一项Tisagenlecleucel CAR-T 治疗DLBCL的研究结果。

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的淋巴瘤，约占所有非霍奇金淋巴瘤病例的30%~40%。虽目前的治疗方案对许多患者来说是成功的，但大约三分之一的DLBCL患者最初治疗后会出现进展，这些患者中有一半不适合进行干细胞移植，而干细胞移植被认为是最好的二线治疗方法。目前弥漫性大B细胞淋巴瘤患者，若无法接受一二线治疗，或者在干细胞移植后复发，其预后很差。

该研究纳入无法接受一二线治疗或自体造血干细胞移植后复发的DLBCL患者参与研究，研究的主要终点为总体缓解率（OS）。93名患者接受CAR-T治疗，平均随访14个月。

客观缓解率（ORR）为52%，40%的患者出现完全缓解（CR），12%的患者出现部分缓解（PR），各个亚组的响应率基本一致。治疗12个月后，患者生存率为65%，其中完全缓解人群的12个月生存率为79%。

最常见的3-4级不良事件包括细胞因子释放综合征(22%)、神经事件(12%)、持续28天以上的细胞减少(32%)、感染(20%)和发热性中性粒细胞减少(14%)。3名患者在治疗后30天因疾病进展死亡，未发生因炎性细胞因子、细胞因子释放综合征或脑水肿导致的死亡，CD 19和免疫检查点相关蛋白的表达对应答率无显著影响。

该研究结果表明，Tisagenlecleucel对复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者具有持久的治疗应答率。其实，血液瘤的很多患者对于CAR-T治疗这一概念并不陌生，早在2017年，美国FDA就已经批准了两款CAR-T治疗用语血液瘤的治疗：

2017年8月30日，FDA做出决定，批准诺华公司的突破性CAR-T新药Kymriah（曾用名CTL019），治疗儿童和25岁以下年轻成人中复发或难治性的急性B细胞型淋巴性白血病（ALL）患者，这是全球首个获批的CAR-T疗法。2017年10月18日，美国FDA批准了KTE-C19用于治疗复发和顽固性高恶性细胞淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、纵隔细胞淋巴瘤、高恶性淋巴瘤和转化型的弥漫性大B细胞淋巴瘤。

这次的临床数据也进一步证明了批准tisagenlecleucel 用于治疗这一类患者群体是正确的。临床数据漂亮，官方机构承认并批准，是不是就可以推而广之了呢？CAR-T细胞在血液肿瘤领域的临床应用尚存在诸多不可回避的问题：

问题1 尚无标准的规范化生产及质量控制标准

如何实现规模批量生产CAR T细胞治疗是一种个体化治疗方法，与传统药物存在很大不同。如何实现规模批量生产是扩大临床应用面临的主要问题。

质量控制贯穿于整个细胞培养过程，目前尚没有标准用于CAR T细胞规范化生产与质量控制。而在临床应用过程中也不能采用传统药物研发的标准评估药代，药效，药理及毒理特点。

问题2 治疗需要等待时间较长

不同公司的细胞培养时间不同，从采集细胞到CAR T回输到患者体内大概需要2~4周的时间。而细胞输注后又不能马上起效，所以从细胞采集到产生疗效的时间会更长。考虑到目前接受CAR T细胞治疗的患者多数为晚期，病情进展迅速，部分患者不能等待如此长的时间。

问题3 CAR T导致毒副反应的预防和处理

FDA批准tisagenlecleucel上市的同时，也特别强调需要警惕CAR T治疗过程中可能发生的危及生命的副作用，包括细胞因子释放综合征（CRS）以及神经系统毒性。

问题4 需要强大的细胞冷链物流

接受CAR T细胞治疗的患者，需要将采集到的外周血细胞冷链运输到指定实验室，培养成功后，再通过冷链运输到医疗机构回输到患者体内。期间不仅要保证细胞质量，还要预防细胞污染。因此，强大的细胞冷链物流显得极为重要。

问题5 价格昂贵

CAR-T细胞治疗是个体化的治疗，需要每个患者单独制备，成本高昂。以获批的tisagenlecleucel为例，一次治疗费用为47.5万美元，价格昂贵。加上治疗费用和对副作用的处理，最后的总治疗费用可能在100~150万美元。对于一个普通家庭来说，这绝对不是一个平易近人的数字，患者家庭难以承受是不争的事实。

除了CAR-T治疗，PD-1/PD-L1抗体免疫治疗在淋巴瘤领域的成绩也是十分可观的。即使是对于多线治疗失败的复发难治性cHL患者，PD-1/PD-L1抗体治疗仍然能够达到65%以上的客观缓解率，1年总生存率更是高达90%以上；可瑞达、欧狄沃以及国产PD-1抗体信迪利单抗均获批了经典霍奇金淋巴瘤的适应症。

6月13日，FDA批准pembrolizumab（Keytruda）用于难治性原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）的成人和儿童患者，或者在二线以上治疗后复发的患者。随著研究进展，重点将放在如何优化治疗结果的方法上，比如与检查点抑制剂联合治疗或其他靶向治疗，以增强或维持治疗的反应。我们有理由相信，备受免疫治疗青睐的淋巴瘤将引领整个肿瘤治疗的方向。信息来源于淋巴瘤临床招募公众号：ai帮帮


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