头颈部癌的新辅助免疫放射治疗（NIRT）：手术切除前PD-1抗体联合立体定向放射治疗（SBRT）的I/ Ib期临床研究

研究背景：

局部晚期HPV相关口咽癌的标准治疗包括放化疗或手术，然后进行辅助放疗+/-化疗。标准治疗为这类患者提供了较高比率的长期生存，但与显著的亚急性和长期发病率相关。因此，正在努力探索可替代的治疗方法。SBRT联合PD-1抗体治疗可能在HNSCC中的抗肿瘤免疫反应方面发挥特别的作用。I期NIRT临床研究（NCT03247712）探讨了新辅助纳武利尤单抗+SBRT单抗用于p16阳性口咽癌或HNSCC患者的安全性和有效性。

研究方法：

研究纳入符合辅助RT治疗的临床适应证，或肿瘤大小不适合手术的p16阳性口咽癌或未知原发性HNSCC患者。患者手术前接受纳武利尤单抗单抗240mg （静脉注射，Q2W，3个周期），同时SBRT照射范围为 GTV+3mm，纳武利尤单抗两个剂量队列1和2分别每天8Gy x5（M-F）和逐步降低的8Gy x3（M，W，F）。进行SBRT治疗后5周进行手术，术后4周开始进行辅助治疗纳武利尤单抗 480mg（静脉注射，Q4W，3个周期）。主要终点是不到33％的患者计划外手术延迟，次要终点是病理缓解。

研究结果：

没有计划外手术延迟发生。所有患者在术前都有影像学证据显示肿瘤缩小，但没有患者显示经RECIST评估的完全缓解。值得注意的是，8Gy x 5队列（5/5）的病理完全缓解率为100％，8 Gy x 3队列（4/5）的病理完全缓解率为80％，其余患者达到主要病理缓解（MPR）（残留的活性肿瘤不到10％）。在两个队列组中均观察到术后3级不良事件，但8Gy×5队列组毒性更高。未观察到4级或以上不良事件。值得注意的是，在50％（5/10）患者中观察到2级肾上腺皮质功能不全，这比之前报道的PD-1抗体治疗复发/转移性HNSCC的发生率更高。另外，HNSCC患者中没有发生与标准辅助放射相关的口腔干燥或味觉丧失。如前所述，组织缓解以强力炎症浸润和胆固醇分解为特征。使用流式细胞术和转录组测序分析循环免疫细胞、基线组织、RT结束后活检和手术标本以分析随时间变化的免疫学特征。没有局部或远处转移发生，但中位随访时间小于1年。

研究结论：

在这项I期临床研究中，新辅助PD-1单抗联合SBRT（GTV+3mm，8Gy x5或8Gy x3）并没有延迟手术治疗。在10例患者中均观察到有效的抗肿瘤反应（CR=9，MPR=1）。高缓解率和低毒性更支持放射治疗8Gy x3治疗剂量。该研究为局部晚期p16阳性口咽癌治疗方案的转变提供了基本证据。

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MBG453±spartalizumab（PDR001）用于晚期恶性肿瘤患者的I / II期临床研究

研究背景：

人源化IgG4单克隆抗体MBG453和spartalizumab分别阻断TIM-3与PtdSer和PD-1与PD-L1/2的结合。临床前研究显示，共同阻断TIM-3和PD-1具有协同抗肿瘤效应。本次AACR大会报道了I~Ib/II期临床研究剂量递增阶段MBG453±spartalizumab用于转移性实体瘤患者的结果（NCT02608268）。

研究方法：

转移性癌症患者接受MBG453单药静脉注射（80~1200 mg Q2W或Q4W），或MBG453（20~800 / 80~1200 mg）+ spartalizumab（80~240 mg / 80~400 mg）联合治疗（Q2W / Q4W）。

研究结果：

截至2018年7月26日，87例患者接受MBG453单药治疗，其中，14％患者之前接受过PD-1/ PD-L1治疗，常见肿瘤（≥9％）如下：胰腺癌（11％），肉瘤（10％）和结直肠癌（9％）。86例患者接受MBG453 + spartalizumab联合治疗，其中，27％患者之前接受过PD-1 / PD-L1治疗，常见肿瘤（≥6％）如下：黑色素瘤（8％），NSCLC(7％)，CRC( 7％)和卵巢癌(6％）。在MBG453（240mg Q4W）+spartalizumab（80mg Q4W）联合治疗的胸腺瘤中报道了一例4级重症肌无力不良事件。

MBG453治疗组和MBG453 + spartalizumab治疗组分别有40％和59％的患者发生治疗相关不良事件，分别在0％和11％的患者患者中发现3/4级不良事件。最常见的不良事件疲劳（≥10％）分别为10％和15％。MBG453 800mg Q4W和MBG453 800mg + spartalizumab 400mg Q4W被确定为II期推荐剂量（RP2D）。

MBG453单药治疗患者中有25/87（29％）患者达到稳定疾病（SD），其中，常见肿瘤如下：肉瘤 5例，乳腺癌、CRC、卵巢癌、胆管癌和NSCLC患者各2例。4例（共25例）SD患者之前接受过PD-1 / PD-L1单抗治疗。在联合治疗组中，4例（共86例，5％）产生部分缓解。联合治疗组中有34/86（40％）患者达到SD，其中，常见肿瘤如下：黑色素瘤5例，卵巢癌3例和尿路上皮癌3例，10例（共34例）SD患者之前接受过PD-1/PD-L1抗体治疗。转录组测序和组织活检显示联合治疗后IFN-γ相关基因的有药效学增加趋势。

结论：

MBG453 + spartalizumab具有良好的耐受性和初步的抗肿瘤活性。选择MBG453 800mg Q4W和MBG453 800mg + spartalizumab 400mg Q4W可作为RP2D。