爲什麼晚上運動比白天更好？生物鐘就是答案！| 一週資訊
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你晚上睡得好不好，你晚上的運動表現如何，全和它有關！一週資訊第112期，我們來聊聊神奇的生物鐘！
本週提要
你晚上的運動表現更好，原來是生物鐘在搗鬼！
褪黑素受體結構被揭示，睡不好朋友們有救了！
與其關注孕期胖了多少，倒不如孕前好好減肥!
你晚上的運動表現更好，原來是生物鐘在搗鬼！
DOI: 10.1016/j.tem.2019.04.003.
Key Point
研究表明每天運動的時間對於當時的運動表現以及長期的訓練效果都有影響。最近確定了生物鐘和運動生理之間部分分子水平的聯繫。晝夜節律幾乎存在於身體所有的細胞中，它們的節律由各種內部和外部信號決定，包括激素、飲食攝以及運動等。探索生物鐘和運動之間的關係能夠爲指導專業運動員和普通人羣的運動。綜述討論了晝夜節律在運動中的作用並探討了運動時間相關的分子和生理機制。
圖 1.0 綜述發表於Trends Endocrinol Metab
定期運動可保持適合的體重，以防止代謝疾病以及年齡相關的身體機能衰退。運動的類型、運動量和每天運動的時間點將會影響到運動的功效，最近的研究發現我們的運動表現會受到機體生物鐘（internal biological clock），即晝夜節律（circadian system）的影響。
生物鐘能夠在24小時內週期性地運轉，使機體能夠預測環境中的日常變化並相應地調整其生理活動和行爲。身體中幾乎每一個細胞都有一套內在的生物鐘，而機體生物鐘的中心則位於視上核。外部的許多信號，如激素水平和飲食節律都會對生物鐘產生影響，運動同樣如此。在這一綜述中，研究人員回顧了生物鐘在運動中的作用及其潛在的分子機制，着重關注了這一領域的最新發展，文中的亮點包括：
運動表現受到晝夜節律的影響，運動能力的峯值通常出現在下午或傍晚，但這一規律也可以通過訓練和固定的時間表來改變。
運動能力之所以會隨着時間而出現變化，與人體核心體溫、心肺功能、肌肉力量和組織代謝的晝夜週期性變化有關。
肌肉內的生物鐘在運動適應中不可或缺。
核受體時新陳代謝和晝夜節律調節的交叉點，在未來可能會成爲運動幹預的重點，也將成爲時間療法（chronotherapeutics）的靶點。
圖 1.1 運動表現與晝夜節律
一天中不同時間運動表現的變化受到幾個生理因素的影響： 核心分子鐘由轉錄和翻譯反饋系統組成，能夠協調全身和組織特異性的代謝過程。 生物鐘的節律與核內激素受體（NRs）的活性密切相關，核內激素受體是晝夜節律和能量代謝的重要中介。部分組織和器官中的基因表達和生理學變化的週期性變化已經被詳細闡述，文中則重點闡述了運動能力相關組織器官的功能，如心肺、肌肉、神經-肌肉、核心溫度調節等。
綜述指出，晝夜節律對於基礎研究和運動醫學具有深遠的影響，目前少有研究直接涉及核心和組織特異性生物鐘的潛在調節機制。這些問題有助於人們理解外周生物鐘、晝夜節律起搏器和神經激素輸出的整合機制，爲訓練計劃、飲食方案和睡眠習慣的制定提供參考，甚至還能成爲藥物或營養保健品的靶點。
REF: Duglan D, Lamia KA. Clocking In, Working Out: Circadian Regulation of Exercise Physiology. Trends Endocrinol Metab. 2019 May 1. pii: S1043-2760(19)30065-7. doi: 10.1016/j.tem.2019.04.003.
褪黑素受體結構被揭示，睡不好朋友們有救了！
DOI: 10.1038/s41586-019-1141-3; 10.1038/s41586-019-1144-0.
Key Point
褪黑素通過與環境中的線索同步以維持人體正常的晝夜節律並參與多種生理過程，包括調節血壓、體溫、腫瘤發生和免疫功能等。最近來自美國的研究使用X射線自由電子激光（XFEL）技術首次揭示了人體內兩種褪黑素受體（MT1/MT2）的三維結構，爲藥物的設計以及研究受體突變患者提供了可能。研究顯示，褪黑素受體屬於G蛋白偶聯受體（GPCR），其中部分較大的化合物只對MT1起作用。這一發現爲開發靶向MT1的藥物提供了基礎，而MT1受體在控制節律方面具有重要作用，對於睡眠障礙的治療具有重大意義。同時，研究人員還檢測了數十種褪黑素突變受體的結構。
圖 2.0 研究在Nature連發兩篇Letter
白天鬧鐘響了八百遍，也起不來；晚上愛不釋手機，就不睡覺——這是許多人真實生活的寫照。爲了解決睡眠問題，有不少人會嘗試服用非處方的褪黑素（melatonin）補充劑。雖然我們已經能夠生產出褪黑素，可這麼多年了，我們並不清楚真正的褪黑素受體（melatonin receptor, MT）長什麼樣，也無法得知褪黑素作用於受體的機制，因此難以開發相關的藥物幫助睡眠障礙的治療。
圖 2.1 褪黑素、血清素和麥角胺結構比較
不過，最近來自美國南加州大學的研究終於揭開了褪黑素受體神祕的面紗。這項由著名結構生物學家Vadim Cherezov教授領銜的研究使用X射線自由電子激光（XFEL）技術首次揭示了人體內兩種褪黑素受體（MT1/MT2）的三維結構，確認了褪黑素受體屬於G蛋白偶聯受體（GPCR）。這項研究將成爲後續研究的基石，包括有的放矢地設計作用於褪黑素受體的新藥物分子以及研究相關疾病患者體內褪黑素受體的結構突變等。
圖 2.2 MT1的結構
褪黑素是由松果體產生的，哲學家笛卡爾格外喜愛這個腺體並將其視爲精神與物質的交匯之處。松果體當然沒有他說的那麼玄乎，但松果體產生的褪黑素的確對人類的影響巨大。當陽光照到你的身上，褪黑素自然會減少，讓人睡到自然醒；當夜幕降臨，黑暗讓褪黑素的水平下降，提醒人們應該去睡覺了。不過，現代社會的人們不少都日夜顛倒，催生了對於睡眠障礙研究的巨大需求。
圖 2.3 MT2的結構
本次研究揭示的MT1與生物晝夜節律的變化密切相關，而MT2則與褪黑素的晝夜變化相關。然而，由於尚不清楚兩者之間的差別，因此也很難根據它們的結構設計相應的藥物。而此次研究通過比較兩種受體的結構發現某些較大的化合物似乎僅會靶向MT1，而對MT2無效，因此爲相應藥物的設計打下了基礎。這種特異性的結合能夠儘可能地降低藥物的不良反應。
圖 2.4 MT2的突變與2型糖尿病有關
此外，研究同時還測試了數十種發生突變的褪黑素受體結構，這爲今後研究相關疾病患者體內的受體提供了可能，並加深了人們對於這兩種受體作用機制的理解。同時，研究還發現了某些MT2的結構突變與2型糖尿病有關。這不禁引發了人們的許多遐想——除了睡眠障礙之外，其實還有許多疾病包括生理節律異常、情緒障礙等可能與褪黑素受體有關，晝夜節律紊亂更能可能導致各類精神、代謝、心血管疾病，甚至是腫瘤——而這些問題解決的希望都將從這個能讓你睡個好覺的受體開始……
REF:
[1] Stauch B, Johansson LC, McCorvy JD, et al. Structural basis of ligand recognition at the human MT1 melatonin receptor. Nature. 2019 May;569(7755):284-288. doi: 10.1038/s41586-019-1141-3.
[2] Johansson LC, Stauch B, McCorvy JD, et al. XFEL structures of the human MT2 melatonin receptor reveal the basis of subtype selectivity. Nature. 2019 May;569(7755):289-292. doi: 10.1038/s41586-019-1144-0.
與其關注孕期胖了多少，倒不如孕前好好減肥？
DOI: 10.1001/jama.2019.3820; 10.1001/jama.2019.3821.
Key Point
目前尚不清楚母親妊娠前的體重對於母嬰結局的影響，最近的研究納入了來自美國和歐洲的25個隊列中的近20萬名孕產婦的數據，評估了妊娠前體重以及孕期體重增加對於母嬰結局的影響。結果發現，母親的妊娠前BMI與母嬰不良結局的關係更爲密切。因此，與妊娠期體重增加相比，妊娠前的BMI更應該是孕前諮詢的重點。此外研究還發現，妊娠前BMI不同的孕婦孕期的體重增加對母嬰結局的影響不同，未來還將評估特別肥胖的女性在孕期減肥的安全性和有效性。同時發表了評論文章《妊娠前BMI、孕期體重增加和健康結局》。
圖 3.0 研究發表於 JAMA
每年有1.3億名新生兒來到這個世界。孕育這些新生命的時候，孕期的體重增加是我們尤其注意的一個指標，然而根據不同的孕前BMI制定的不同孕期體重增長目標與不良母嬰結局的關聯並沒有想象中那麼顯著，反倒是孕前的超過正常水平的BMI與不良母嬰結局風險更爲相關。目前對於孕期以及孕前的體重指南並不完善，人們需要更多的信息來做好孕育生命這件事。
最近由LifeCycle項目組領銜的研究納入了來自歐洲和北美的25個隊列中共計196670名參與者的數據，通過選擇與所有不良結局風險降低相關的孕前BMI以及孕期體重增加範圍，研究人員建立了每個孕前BMI最佳的孕期體重增加範圍。隨後，研究又納入了4個獨立隊列中的3505名參與者用於驗證這一研究成果。
圖 3.1 孕前BMI越大、不良母嬰結局風險也越大
研究根據不同的孕前BMI給出了最佳的孕期體重增加範圍，以避免不良母嬰結局，包括先兆子癇、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、剖宮產、早產以及大於胎齡兒或小於胎齡兒。所有女性的中位年齡爲30歲，68.0%的女性基線時體重正常，19.7%超重、4.0%體重不足，其餘爲各種等級的肥胖。總體而言，37.2%的女性不幸遭遇的母嬰不良結局，體重過輕的女性遭遇得較少，佔比34.7%，而3級肥胖的女性則沒有那麼幸運，61.1%都有不良的母嬰結局。
圖3.2 各類不良母嬰結局與孕期體重
圖 3.3 總體不良母嬰結局與孕期體重
研究對不同孕前BMI的女性孕期增重的適宜範圍做出了推薦。研究發現這些體重增加範圍對於不良母嬰結局的預測能力有限（AUC 0.55-0.76），與之前研究中的水平接近（AUC 0.51-0.79）。研究認爲，雖然這一研究能夠爲不同孕前BMI的女性做出孕期增重量的推薦，但這一推薦值對於實際不良母嬰結局風險的預測能力有限。同時發表的評論文章指出，孕前BMI每增加一個標準差（SD）相應的不良結局風險會增加28%（HR 1.28, 95%CI 1.27-1.29），但孕期增重量每增加一個SD，相應的風險卻只增加4%（1.04, 1.03-1.05）。
表 1 不同孕前BMI的女性孕期增重的適宜範圍
這項研究的結果表明，孕前體重幹預可能是比妊娠期體重增加目標更重要的措施，應該致力於確保所有育齡婦女都處於最佳BMI範圍內。此外，未來的研究也應該評估嚴重肥胖女性在懷孕期間體重減輕的效果和安全性。
REF:
[1] LifeCycle Project-Maternal Obesity and Childhood Outcomes Study Group; Voerman E, Santos S, Inskip H,et al. Association of Gestational Weight Gain With Adverse Maternal and Infant Outcomes. JAMA. 2019 May 7;321(17):1702-1715. doi: 10.1001/jama.2019.3820.
[2] McDermott MM, Brubaker L. Prepregnancy Body Mass Index, Weight Gain During Pregnancy, and Health Outcomes. JAMA. 2019 May 7;321(17):1715. doi: 10.1001/jama.2019.3821.
[3] Hackethal V. Prepregnancy BMI Tied to Risk for Poor Maternal-Fetal Outcomes. Medscape. May 07, 2019. Accessed at https://www.medscape.com/viewarticle/912721 on 2019-05-10.
本文首發：醫學界內分泌頻道
本文作者：鯨魚
版面：阿峯
責編：樑慧楠