專家點評Nat Neurosci | 曹鵬/沈偉等背靠背闡明捕食的神經環路機制
點評| 羅敏敏（北京生命科學研究所）、王立銘（浙江大學）
責編| 兮
進食與捕食行為是生物進化的主要驅動力之一，一直是神經科學研究的熱門話題。這些行為與『特徵』提取、獎賞和動機息息相關。解碼這些行為不僅是理解神經系統如何調控行為的重要窗口，也為理解臨床肥胖症和厭食症的發生提供契機。
2019年5月24日，北生所曹鵬課題組，上海科技大學沈偉與華中科技大學李浩洪的合作研究組，分別在Nature Neuroscience雜誌上發表了題為：A subcortical excitatory circuit for sensory-triggered predatoryhunting in mice 與Zona incerta GABAergic neurons integrateprey-related sensory signals and induce an appetitive drive to promote hunting的文章。兩篇論文利用光遺傳學，在體電生理記錄和鈣信號光纖光度法等神經環路手段，發現視上丘（SC）投射至大腦未定帶（Zona Incerta，ZI）的神經環路在捕食與進食過程之中起著非常關鍵的作用，包括獵物的『感覺特徵』提取、捕食的動機、捕食與進食的相互關聯等內容。
值得一提的是，同期Nature Neuroscience配發了專家評論文章：Hungry for motion: the senses propel predation（http://doi.org/10.1038/s41593-019-0412-5），對這兩項工作進行介紹：「這兩項研究第一次闡明了編碼獵物感覺信息的神經元，如何支配中腦運動核團，進而執行捕食功能；提出捕食過程中感覺信息與動機環路整合的新見解」。
在第一篇論文中，北京生命科學研究所曹鵬課題組以小鼠對蟑螂的捕食行為為模型，闡明了小鼠對獵物「特徵檢測」的關鍵神經機制，解決了這一領域長期以來的困惑。哺乳動物的感覺中樞上丘（superior colliculus）與其他脊椎動物的視頂蓋是同源結構。曹鵬課題組發現，上丘深層的一群神經元可以檢測獵物在運動時發出的視覺和鬍鬚觸覺信號，並觸發小鼠的捕食行為。這些上丘神經元向下游的未定帶腦區（zona incerta，ZI）投射。失活「上丘-未定帶」神經通路有效地阻止了小鼠的捕食行為，但不影響本能防禦行為。這些證據表明，「上丘-未定帶」神經通路是檢測運動獵物特徵並啟動捕食行為的關鍵神經通路。
這項研究初步闡明了哺乳動物識別獵物和啟動捕食行為的特徵檢測機制。Ewert博士在低等動物蟾蜍上觀察到捕食行為完全依賴於單一感覺模態--視覺。而曹鵬課題組發現，小鼠的捕食行為同時依賴於多種感覺模態--視覺和鬍鬚觸覺。小鼠上丘中負責捕食行為的神經元可同時檢測運動獵物發出的觸覺和視覺信號。這些結果暗示，與低等動物相比，哺乳動物捕食行為採用了更加高級和複雜的神經計算機制，在很大程度上支持並拓展了Ewert 博士早期提出的「特徵檢測」理論。
在第二篇論文中，上海科技大學沈偉與華中科技大學李浩洪聯合作研究組發現未定帶腦區（ZI）不僅對於小鼠提取獵物特徵信息很關鍵，還編碼獎賞性動機，促進捕食行為；另外ZI還促進獎賞性進食，且通過不同的下游環路來調控進食和捕食行為。
未定帶是大腦中的功能『未定』的區域，位於大腦神經軸中央位置，與多個腦區有豐富的神經連接，然而其功能仍然不夠清晰【1】。沈偉與李浩洪團隊發現，光遺傳學激活ZI的GABA神經元會引起小鼠的暴食性行為（圖2c）和啃咬食盤與墊料，說明這些神經元除了參與進食外，還可能參與捕食行為。隨後，在實驗過程中引入小鼠的天然獵物——蟋蟀，發現光遺傳學激活的確能夠大幅提高小鼠捕食速度和成功率（圖2a,b）。接下來的問題是獵物是如何被『特徵』識別和誘發捕食行為的呢？沈偉與李浩洪的研究團隊通過多通道電生理記錄發現食物、獵物與普通小物體激活不同的ZI神經元群。然後，細緻分析不同的感覺刺激發現，獵物相關的軀體感覺（獵物與小鼠鬍鬚接觸）、運動視覺刺激、以及聲音刺激，都可以激活ZI神經元。令人意向不到的是，這些被激活的神經元相互重疊；換句話說，這些感覺刺激被ZI所『整合』了（圖2d,e）！這些發現與曹鵬組的發現——SC-ZI神經投射負責獵物特徵提取相互吻合。隨後，行為學和生理鈣信號的分析發現ZI的確利用這些信號來提高捕食效率。ZI是否介導了捕食與進食的獎賞與動機呢？通過實時位置偏好實驗（RTPP），沈與李的團隊發現小鼠特別喜歡ZI被光激活側（圖2f），提示光刺激可能誘發獎賞。另外，在經典的鼻觸測試中，為獲得光刺激獎賞，小鼠表現出不斷的和重複性的鼻觸，提示光刺激誘發了強烈的正向動機。
最後，通過神經環路研究發現ZI投射至導水管周圍灰質（PAG）腦區，引發捕食和獎賞（圖3）；ZI投射至丘腦室旁核（PVT），引發進食與獎賞（圖3，【2】）。綜上，SC-ZI的神經環路負責提取獵物的特徵信息，並促進捕食行為；ZI-PAG的神經環路負責編碼獎賞性動機，促進捕食行為；ZI-PVT介導獎賞性進食行為。這些發現有助於理解動物對特徵提取和動機編碼的關鍵神經機制，或可解釋臨床上刺激ZI附近所誘發的暴食性行為和獎賞性動機改變，並為肥胖和厭食症的控制提供新的切入點。
曹鵬課題組近五年來一直專註於研究哺乳動物「趨利-避害」本能行為的神經機制，取得一系列原創性的研究成果。2015年，他們在小鼠的上丘中首次發現啟動「避害型」本能行為的關鍵神經元類型【3】。2018年，他們報道這些關鍵神經元形成兩條不同的視覺通路，分別啟動「逃跑」和「靜止不動」的「避害型」本能行為，初步揭示了大腦選擇不同「避害型」本能行為的神經機制【4】。而最近的這項研究【5】則揭示出上丘識別運動獵物並啟動捕食行為的神經機制。這一系列的研究結果說明，哺乳動物上丘中不同的神經元群體形成一套「陰-陽」環路模塊，通過控制下游不同腦區，分別啟動「攻擊」和「防禦」的本能行為（圖1）。領域內胡海嵐教授實驗室和Tonegawa 實驗室曾報道，在較高級的邊緣系統中，與「獎勵」和「懲罰」相關的神經信息是分離處理的。而曹鵬課題組的這些研究結果說明，這種「分而治之」的神經信息處理方式，可能在感覺信息加工的早期階段就已經出現。
上海科技大學沈偉教授（入選『青年千人』計劃）長期從事中樞對能量穩態調節機制的研究，先後作為通訊或共同通訊作者，在PNAS【6】、Cell Research【7】等期刊上闡明下丘腦對產熱與體溫調節、以及攝食調節的神經機制，相關工作曾領域專家評價為『里程碑』式的工作。在上述論文中，沈偉與李浩洪教授為本文的共同通訊作者；趙政東（上科大生命學院和免疫化學研究所聯合博士後）、陳宗明（上科大）、向心寬（華中科大）、胡孟娜（上科大）為共同第一作者。上科大本科生賈曉寧、錢樂琛、楊以清參與了該工作。另外，沈偉課題組長期歡迎有興趣和有經驗的博士後申請者加盟：[email protected]。
原文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41593-019-0405-4；
https://www.nature.com/articles/s41593-019-0404-5
專家點評
羅敏敏（北京生命科學研究所資深研究員，長期從事神經環路研究,近年來在嗅覺生理、中腦多巴胺系統和大腦獎賞編碼等方面取得一系列重要原創性發現）
最近幾十年來人類對於營養過剩並導致肥胖的憂慮，是動物進化史上非常罕見的現象。事實上絕大多數時候，人和動物需要發愁的是如何獲得足夠的食物。捕食是自然界中最重要的本能行為之一，具體包括一系列的步驟：發現獵物、追逐、攻擊、殺戮、享用。在神經環路的水平，捕食行為是如何發起、如何序列執行、並如何受到動物能量穩態和風險評估的調節，是重要而且有趣的科學問題。最近的一些進展包括Yale的http://IvanE.de Araujo課題組發現中央杏仁核在協調捕食過程中顱面的撕咬及對獵物的追逐中起到整合的作用【8】。
我自己的實驗室發現外側下丘腦（LH）到中腦導水管周圍灰質（PAG）的抑制性環路編碼了捕食的驅動了【9】。然而，哺乳動物捕食行為相關的神經環路尚有大量的問題沒有闡明。比如，動物如何識別獵物「特徵」？動物如何啟動捕食，其感覺-運動轉換的機制是什麼？面對獵物的「殊死抵抗」，捕食者需要強大的「動機」來擊破獵物的防禦，這種「動機」的編碼機制是什麼？捕食和進食是密切相關的兩種本能行為，他們的區別和聯繫如何？最近，Nature Neuroscience背靠背刊出了兩項來自中國的研究。其中一項來自北生所的曹鵬課題組，他們揭示了大腦中一個高度保守的感覺中樞，視上丘，識別運動獵物並啟動捕食行為的神經機制。他們發現上丘深層的一群神經元可以檢測獵物在運動時發出的視覺和鬍鬚觸覺信號，並觸發小鼠的捕食行為。進一步研究闡明小鼠的捕食行為同時依賴於多種感覺模態——視覺和鬍鬚觸覺，表明哺乳動物捕食行為採用了更加高級和複雜的神經計算機制。曹鵬的工作不僅極大拓展了我們對於上丘的行為功能和環路的理解，而且提出了在獵物識別中感覺信號整合編碼的概念。
另外一項研究來自上科大沈偉課題組和華中科大李浩洪課題組，他們發現大腦中的未定帶，整合獵物的感覺信息，編碼食慾動機，調控動物的捕食行為。未定帶，如其名稱所暗示，它的功能研究的並不是很清楚。在2005年，Mitrofanis等提出關於ZI功能的猜想，ZI腦區可能執行感知—運動(sensory-motor)相關的未知的「全局的功能」(globalfunction)。沈和李的團隊的研究闡明了ZI區域重要的全局功能——捕食。他們利用光遺傳工具和條件性敲除等，結合捕食行為範式，發現ZI區域的神經元活性可以雙向調節捕食的效率；他們進一步通過在體多通道記錄和鈣信號光纖光度法，發現ZI區域神經元可以整合多種獵物相關的感覺信息（觸覺、視覺和聽覺等），這些感覺信息的輸入，對捕食效率至關重要。這些結果非常新穎。比如，我實驗室發現的LH-PAG環路主要控制捕食攻擊而非進食，激活此一通路導致厭惡性反應，相反，ZI通過不同的下游輸出分別調節捕食和進食行為，而且編碼了正向動機。
這些令人信服的新結果，對於捕食行為的神經機制的理解提供了新的視角。令人欣慰的是，這兩項漂亮的研究工作，均來自於國內年輕實驗室。他們通力合作，優勢互補，積極挑戰前沿科學問題。我相信這兩項工作，對捕食等重要本能性行為的神經科學相關領域產生重要的影響，曹鵬的工作不僅極大拓展了我們對於上丘的行為功能和環路的理解，而且曹鵬和沈偉提出了在獵物識別中整合編碼的新概念。
專家點評
王立銘（浙江大學生命科學研究院教授，長期從事機體代謝調控和代謝疾病的神經生物學機理研究）
動物是趨向熵增的系統，必須不斷攝入外界的能量來維持穩態。因此，能量攝入相關的行為——捕食和進食行為，對動物的生存繁衍有極其重大的意義。大腦如何控制我們的進食行為，一直是神經科學領域的熱門研究話題。比如我們實驗室就曾和沈偉實驗室合作發表關於氨基酸促進果蠅進食的機制【7】。近年來，神經科學家們主要研究對唾手可得的食物的進食行為，而忘卻了自然界中，動物需要付出極大的努力來捕捉獵物，然後才能開始進食。近年來，以小鼠為模型，對捕食行為的神經機制研究，引起人們的密切關注。近期，來自Nature Neuroscience 的兩項研究，聚焦於捕食行為的神經調控。他們闡明了SC-ZI通路介導動物如何感知獵物的特徵，誘發獎賞性動機，並執行捕食行為的神經環路機制。並且，很有意思的是，雖然ZI也促進獎賞性進食行為，但負責進食的神經元與負責捕食的神經元是分開的。這個現象與自然界中捕食並不立即進食，而是先存儲食物是相吻合的。這些結果提示阻斷ZI相關環路可能有助於減肥，而激活則有助於厭食症的治療。在人類中，編碼捕食行為的系統是否仍然在發揮作用呢？答案幾乎是肯定的，進化上還不至於這麼快就丟掉這些本能行為環路，或許是將其轉變成為其他的動機性行為，如暴食、賭博等。臨床上，刺激ZI附近區域的確可誘發上述行為。總之，上述的研究加深了我們對捕食與進食行為的理解，或可為相關的臨床疾病的控制提供參考。
製版人：小嫻子
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參考文獻：
1. Mitrofanis J. Some certainty for the「zone of uncertainty」? Exploring the function of the zona incerta[J].Neuroscience, 2005, 130(1): 1-15.
2. Zhang X, van den Pol A N. Rapidbinge-like eating and body weight gain driven by zona incerta GABA neuronactivation[J]. Science, 2017, 356(6340): 853-859.
3. Shang C, Liu Z, Chen Z, Shi Y, Wang Q, Liu S, Li D, Peng Cao, Aparvalbumin-positive excitatory visual pathway to trigger fear responses inmice. Science 348 (6242):1472-77(2015)
4. Shang C, Chen Z, Liu A, Li Y, Zhang J, Qu B, Yan F, Zhang Y, Liu W, Liu Z, Guo X, Li D, Wang Y, Cao P, Divergent midbraincircuits orchestrate escape and freezing responses to looming stimuli in mice. Nature Communications 9(1):1232 (2018)
5. Shang C, Liu A, Li D, Xie Z, Chen Z, Huang M, Wang Y, Shen W, Cao P, Asubcortical excitatory circuit for sensory-triggered predatory hunting in mice.Nature Neuroscience (2019)
6. Zhao Z, Yang W, Gao C, Fu X, Zhang W,Zhou Q, Chen W, Ni X, Lin J, Yang J, Xu X, Shen WL* A hypothalamic circuit thatcontrols body temperature. Proc Natl Acad Sci. 114, 2042-2047 (2017).(Commentary: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28179562)
7. Yang Z, Huang R, Fu X, Wang G, Qi W,Shen W.L*, Liming Wang* A post-ingestive amino acid sensor promotes foodconsumption in Drosophila. Cell Research 28(10), 1013-1025 (2018). (*,corresponding authors) (Highlight: https://www.nature.com/articles/s41422-018-0101-z)
8. Han W, Tellez LA, Rangel MJ Jr, MottaSC, Zhang X, Perez IO, Canteras NS, Shammah-Lagnado SJ, van den Pol AN, deAraujo IE. Integrated Control of Predatory Hunting by the Central Nucleus ofthe Amygdala. Cell. 2017 Jan 12;168(1-2):311-324.e18.
9. Li, Y., Zeng, J., Zhang, J., Yue, C.,Zhong, W., Liu, Z., Feng, Q., and Luo, M. (2018). Hypothalamic Circuits forPredation and Evasion. Neuron.
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