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作者：Michael

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ATP-檸檬酸裂解酶（ACLY）是一種中心代謝酶，催化ATP依賴性檸檬酸和輔酶A（CoA）轉化爲草酰乙酸和乙酰-CoA1-5。哥倫比亞大學的科學家們與Nimbus Therapeutics的研究人員合作，利用冷凍電鏡技術揭開了這種代謝酶的神祕面紗，這種酶可能成爲癌症治療的下一個主要分子靶點，這項研究的最新進展發表於《Nature》雜誌。

首先，我們來了解下究竟什麼是ACLY。ATP-檸檬酸裂解酶（ACLY）是一種中心代謝酶，催化ATP依賴性檸檬酸和輔酶A（CoA）轉化爲草酰乙酸和乙酰-CoA。乙酰輔酶A對脂肪酸的代謝、膽固醇的生物合成以及蛋白質的乙酰化和異戊烯化至關重要。作爲抗癌藥物的靶標，ACLY一直備受關注，因爲許多癌細胞依賴它進行腫瘤的轉移與擴散。 ACLY也是抗血脂異常和肝脂肪變性的靶向位點，部分藥物目前正在進行3期臨牀試驗。當前已報道許多ACLY抑制劑，但其中大多數僅具有很弱的活性。

雖然之前的實驗已經成功完成了該酶的片段，但此次哥倫比亞大學Liang Tong及其研究團隊的工作揭示了在高分辨率下人類ACLY的完整結構。Liang Tong教授表示，“ACLY是一種控制細胞內許多過程的代謝酶，包括癌細胞中的脂肪酸合成。通過抑制這種酶，我們可以控制癌症的生長。此外，該酶還具有包括包括調節膽固醇生物合成等其他作用，因此針對該酶的抑制劑也可用於控制膽固醇水平。同時，靶向治療是癌症研究的一個熱點領域，癌細胞中的某些特定分子會幫助它們生長，分裂和傳播，而此次解析的ACLY酶也是其關鍵的一員。通過阻斷這些分子的作用，我們可以有效的抑制腫瘤生長與擴增。”

今年早些時候，另一組研究人員展示了一項針對高膽固醇治療的口服療法bempedoic acid的3期臨牀試驗結果。該藥物是第一代ACLY抑制劑，單獨服用可降低低密度脂蛋白（LDL）膽固醇30％，與他汀類藥物聯合使用可降低20％。

目前已經發現ACLY在幾種類型的癌症中過表達，並且實驗已經證實“關閉”ACLY可引起癌細胞停止生長和分裂。瞭解ACLY的複雜分子結構將使研究者瞭解到該分子最佳的抑制區域，爲靶向藥物開發鋪平道路。

Liang Tong及其研究團隊使用紐約結構生物學中心的設施，使用冷凍電鏡技術（Cryo-EM）來解析ACLY的複雜結構。 Cryo-EM允許使用電子顯微鏡對冷凍生物樣本進行高分辨率成像。然後將一系列二維圖像計算重建爲精確、詳細的複雜生物結構（如蛋白質，病毒和細胞）的三維模型。

冷凍電鏡結果揭示了有效抑制ACLY的意外機制。研究小組發現，抑制劑結合需要酶結構的顯着變化。然後，這種結構變化間接阻斷底物與ACLY的結合，從而防止酶活性發生。這種新的ACLY抑制機制可以爲開發治療癌症和代謝紊亂的藥物提供更好的方法。

參考文獻：

Byron DeLaBarre,Liang Tong. An allosteric mechanism for potent inhibition of

human ATP-citrate lyase.

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