中國研發！抗艾新藥塞拉維諾獲批進入臨牀試驗
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近日，由中國科學院上海藥物研究所和中國科學院昆明動物研究所合作開發的抗艾滋病新藥塞拉維諾(Thioraviroc)獲得了國家藥品監督管理局頒發的臨牀試驗通知書，同意對其開展臨牀試驗。
塞拉維諾是中國首個獲批進入臨牀研究的CCR5受體拮抗劑，是由中國科學院上海藥物研究所柳紅研究員、蔣華良院士和吳蓓麗研究員課題組以及中國科學院昆明動物研究所鄭永唐研究員課題組合作研發的抗HIV新藥。
CCR5（C-C chemokine receptor type 5），是細胞內β趨化因子（RANTES、MIP1α和MIP1β）的受體，具有調控T細胞和單核細胞/巨嗜細胞系的遷移、增殖與免疫的功能，主要表達於記憶性的靜止期T淋巴細胞、單核細胞、未成熟的樹突狀細胞等的細胞膜上，它可以幫助HIV病毒侵入人體細胞。針對CCR5靶點的在研抗艾滋病新藥主要有CCR5拮抗劑、單克隆抗體、基因療法和T細胞療法等。
科研人員首先通過計算機輔助藥物設計，採用基於結構和改變代謝途徑的藥物設計策略，設計新結構類型CCR5拮抗劑；接着通過高效合成技術開展CCR5拮抗劑的多輪結構改造和成藥性優化，解析了現有唯一針對CCR5靶點的上市臨牀藥物馬拉維諾和多個CCR5拮抗劑與CCR5受體的晶體複合物結構，開展CCR5拮抗劑的抗HIV活性篩選和研究；最後，科研人員在此基礎上進行了深入結構修飾、藥效評價和成藥性優化，發現了塞拉維諾這種種具有全新骨架的CCR5拮抗劑候選藥物。
馬拉維諾（maraviroc，MVC）是目前 FDA 唯一批准的 CCR5 受體拮抗劑，通過抑制 CCR5 輔助受體與病毒包膜蛋白 gp120 的結合而阻斷病毒進入宿主細胞。在臨牀使用中已報道的不良反應有肝毒性、上呼吸道感染、發熱和體位性低血壓。由於需要的輔助受體不同，HIV-1 病毒又分爲 CCR5 嗜性和 CXCR4 嗜性，且在感染過程中存在病毒嗜性的轉化，MVC 對 CXCR4 嗜性病毒無效。MVC 在使用前或治療失敗後需要做病毒嗜性檢測，這限制了其臨牀使用，尤其在低、中等收入國家。
臨牀前研究結果顯示，與馬拉維諾相比，塞拉維諾對CCR5受體具有更好的拮抗活性，對多種艾滋病病毒株、臨牀株以及耐藥株的抑制活性和治療指數優於馬拉維諾或與其相當；但塞拉維諾具有良好的大鼠和犬的藥代動力學特性，種屬差異小、對CYP450酶無抑制和誘導作用，無潛在的藥物-藥物相互作用，安全性良好。
目前，塞拉維諾及其系列化合物已獲得美國、歐洲、俄羅斯、韓國和澳大利亞等國的專利授權。該項目現正在開展臨牀I期研究的準備工作。如研發成功，將會更好地滿足廣大艾滋病患者的臨牀用藥需求。
資料來源：
1.中國科學網；
2.艾滋病抗病毒治療及藥物研究進展
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