本文主要讨论类风湿关节炎、银屑病关节炎和强直性脊柱炎的生物制剂最优化治疗，以提高生物治疗的风险/效益比，最大限度地提高医疗质量和患者满意度，降低医疗成本。为此，西班牙风湿病协会提出如下六条建议（前五条建议针对所有生物制剂，最后一条针对利妥昔单抗）。

推荐一：生物制剂治疗达标并保持至少6个月后开始最优化治疗

生物治疗开始到优化治疗间的时间应个体化。研究发现，开始生物治疗前的病程越长，则终止生物制剂治疗后的病情复发率越高。优化治疗后复发的相关因素包括年龄大和病情活动度高。患者治疗达标后需稳定多长时间才开始降低生物制剂剂量，取决于糖皮质激素依赖性、达标治疗的时间和反映病情严重程度的其他因素。西班牙风湿病协会多数专家认为，达到治疗目标后1年，才开始生物制剂优化治疗。

推荐二：通过减少剂量（减少20~50%）或增加用药间隔，来实现优化治疗

除依那西普外，皮下用药的其他生物制剂应通过增加用药间隔，来减少剂量。而静脉用药的生物制剂既可通过减少每次用量，也可通过降低给药频率来实现。选择何种方式取决于患者偏好、医生经验和/或其他情况。

关于剂量减少的百分比，除PRESERVE试验中的依那西普量为减少50%外，其他均为减少10–50%。多数专家建议，减量应谨慎，最初不应超过50%，减量需根据病情活动度（低疾病活动和缓解）、年龄、病程长短、预后不良因素和患者其他特点来个体化。

推荐三：一旦开始启动生物制剂优化治疗，则应制定每次的减量方案， 8周后应有首次临床控制，如果患者继续接近其治疗目标，之后可每12–16周连续随诊。

推荐四：优化过程中病情复发的处理

（A）类风湿关节炎或多关节型银屑病关节炎：应重新调整生物制剂量或给药间隔，以再达治疗目标；用药量应根据复发严重度和性质，并个体化。轻度复发者可返回到复发前的剂量，严重复发者则返回到药品说明书推荐量。（B）强直性脊柱炎和中轴型银屑病关节炎：轻度复发者，建议用全剂量（或最大耐受量）的非甾类抗炎药至少4周，随后再行临床评估，如未达治疗目标，应由医生评估患者的具体情况，使用复发前的生物制剂量或药品说明书上的建议量。严重复发者应回到药品说明书上的治疗量。应强调，C-反应蛋白判断患者的复发类型很重要。

SDAI=简化的疾病活动指数; HUPI= Hospital Universitario la Princesa Index; ASDAS=强直性脊柱炎疾病活动得分; TJC-关节压痛数; SJC=关节肿胀数; GDA=疾病总体评估; TEC=肌腱端压痛数; UNL=正常上限。

推荐五：生物制剂优化治疗者，停用生物制剂的指证

（1）患者接受最小优化剂量，（2）最近一次减少剂量后，患者仍在治疗目标持续6~12个月，（3）开始优化治疗后，无重要影像学进展证据，和/或无疾病活动性的证据。

停用生物制剂治疗并非优化过程的目的，停用生物制剂不多见。对多种病情改善抗风湿药治疗无效的严重和/或病程长的患者停用生物制剂的可能性较低。然而，疾病早期就用生物治疗或病情活动度较低或生物制剂治疗量连续减少仍长期保持治疗目标不复发者，停用生物制剂是可能的。生物制剂治疗停药复发几乎均发生在停药后的第一年。

最小优化剂量的定义是，当生物治疗剂量连续降低，导致血药浓度达不到治疗浓度或测不到时，就是最小优化剂量了。从药代动力学角度看，最小优化剂量可通过延长给药间隔到3倍于药物清除半衰期，或使用药品说明书建议量的25%来达到；在任何情况下，患者体内应保持12.5%（谷浓度）的药物。然而，目前缺乏优化方案的药代动力学研究，加上个体差异大，难以得出某个患者的最低剂量。

由于其不确定性，监测生物制剂血浆水平，不仅可评价疗效，还可决定何时终止治疗。对于那些已达治疗目标，并延长6–12个月，经过连续的剂量减少阶段，检测不到药物谷浓度的患者，可停药。中轴MRI检查可协助医生决定强直性脊柱炎患者是否停止生物治疗治疗。

推荐六：利妥昔单抗用于类风湿关节炎患者中的优化

（1）更倾向于治疗自身抗体阳性的患者：RF或/和ACPA阳性患者的疗效可能更明显和持久；（2）根据目标治疗策略，使用合适的剂量（尽管药品说明书推荐：15天输两次，每次1000mg，但有证据表明，仅用1次1000mg，对很多患者就足够了）。患者IgG＜6g／L与感染风险增加有关，短时间内高累积量也可降低IgG水平，增加感染风险。

应在利妥昔单抗输注4个月后评估疗效，疗效好的患者应再次给予，不使疾病再次活动。利妥昔单抗的疗效并不十分依赖于所使用的剂量，而是更依赖于B淋巴细胞耗竭程度（＜0.1×106细胞/L），但B细胞耗竭又取决于CD16（一种IgG抗体的Fc受体）的遗传变异，只有低亲和性的纯合子基因型患者需要高剂量治疗（还需对照研究来证实）。

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