本文主要討論類風濕關節炎、銀屑病關節炎和強直性脊柱炎的生物製劑最優化治療，以提高生物治療的風險/效益比，最大限度地提高醫療質量和患者滿意度，降低醫療成本。為此，西班牙風濕病協會提出如下六條建議（前五條建議針對所有生物製劑，最後一條針對利妥昔單抗）。

推薦一：生物製劑治療達標並保持至少6個月後開始最優化治療

生物治療開始到優化治療間的時間應個體化。研究發現，開始生物治療前的病程越長，則終止生物製劑治療後的病情複發率越高。優化治療後複發的相關因素包括年齡大和病情活動度高。患者治療達標後需穩定多長時間才開始降低生物製劑劑量，取決於糖皮質激素依賴性、達標治療的時間和反映病情嚴重程度的其他因素。西班牙風濕病協會多數專家認為，達到治療目標後1年，才開始生物製劑優化治療。

推薦二：通過減少劑量（減少20~50%）或增加用藥間隔，來實現優化治療

除依那西普外，皮下用藥的其他生物製劑應通過增加用藥間隔，來減少劑量。而靜脈用藥的生物製劑既可通過減少每次用量，也可通過降低給葯頻率來實現。選擇何種方式取決於患者偏好、醫生經驗和/或其他情況。

關於劑量減少的百分比，除PRESERVE試驗中的依那西普量為減少50%外，其他均為減少10–50%。多數專家建議，減量應謹慎，最初不應超過50%，減量需根據病情活動度（低疾病活動和緩解）、年齡、病程長短、預後不良因素和患者其他特點來個體化。

推薦三：一旦開始啟動生物製劑優化治療，則應制定每次的減量方案， 8周後應有首次臨床控制，如果患者繼續接近其治療目標，之後可每12–16周連續隨診。

推薦四：優化過程中病情複發的處理

（A）類風濕關節炎或多關節型銀屑病關節炎：應重新調整生物製劑量或給葯間隔，以再達治療目標；用藥量應根據複發嚴重度和性質，並個體化。輕度複發者可返回到複發前的劑量，嚴重複發者則返回到藥品說明書推薦量。（B）強直性脊柱炎和中軸型銀屑病關節炎：輕度複發者，建議用全劑量（或最大耐受量）的非甾類抗炎葯至少4周，隨後再行臨床評估，如未達治療目標，應由醫生評估患者的具體情況，使用複發前的生物製劑量或藥品說明書上的建議量。嚴重複發者應回到藥品說明書上的治療量。應強調，C-反應蛋白判斷患者的複發類型很重要。

SDAI=簡化的疾病活動指數; HUPI= Hospital Universitario la Princesa Index; ASDAS=強直性脊柱炎疾病活動得分; TJC-關節壓痛數; SJC=關節腫脹數; GDA=疾病總體評估; TEC=肌腱端壓痛數; UNL=正常上限。

推薦五：生物製劑優化治療者，停用生物製劑的指證

（1）患者接受最小優化劑量，（2）最近一次減少劑量後，患者仍在治療目標持續6~12個月，（3）開始優化治療後，無重要影像學進展證據，和/或無疾病活動性的證據。

停用生物製劑治療並非優化過程的目的，停用生物製劑不多見。對多種病情改善抗風濕葯治療無效的嚴重和/或病程長的患者停用生物製劑的可能性較低。然而，疾病早期就用生物治療或病情活動度較低或生物製劑治療量連續減少仍長期保持治療目標不複發者，停用生物製劑是可能的。生物製劑治療停葯複發幾乎均發生在停葯後的第一年。

最小優化劑量的定義是，當生物治療劑量連續降低，導致血葯濃度達不到治療濃度或測不到時，就是最小優化劑量了。從葯代動力學角度看，最小優化劑量可通過延長給葯間隔到3倍於藥物清除半衰期，或使用藥品說明書建議量的25%來達到；在任何情況下，患者體內應保持12.5%（谷濃度）的藥物。然而，目前缺乏優化方案的葯代動力學研究，加上個體差異大，難以得出某個患者的最低劑量。

由於其不確定性，監測生物製劑血漿水平，不僅可評價療效，還可決定何時終止治療。對於那些已達治療目標，並延長6–12個月，經過連續的劑量減少階段，檢測不到藥物谷濃度的患者，可停葯。中軸MRI檢查可協助醫生決定強直性脊柱炎患者是否停止生物治療治療。

推薦六：利妥昔單抗用於類風濕關節炎患者中的優化

（1）更傾向於治療自身抗體陽性的患者：RF或/和ACPA陽性患者的療效可能更明顯和持久；（2）根據目標治療策略，使用合適的劑量（儘管藥品說明書推薦：15天輸兩次，每次1000mg，但有證據表明，僅用1次1000mg，對很多患者就足夠了）。患者IgG＜6g／L與感染風險增加有關，短時間內高累積量也可降低IgG水平，增加感染風險。

應在利妥昔單抗輸注4個月後評估療效，療效好的患者應再次給予，不使疾病再次活動。利妥昔單抗的療效並不十分依賴於所使用的劑量，而是更依賴於B淋巴細胞耗竭程度（＜0.1×106細胞/L），但B細胞耗竭又取決於CD16（一種IgG抗體的Fc受體）的遺傳變異，只有低親和性的純合子基因型患者需要高劑量治療（還需對照研究來證實）。

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