在世界範圍內，成千上萬的人深受炎症性腸病的困擾，炎症性腸病（IBD）是一種特殊的慢性腸道炎症性疾病，主要包括克羅恩病(CD)和潰瘍性結腸炎(UC)。炎症性腸病累及迴腸、直腸、結腸，臨床表現腹瀉、腹痛，甚至可有血便。近30年來，我國IBD發病率有不斷攀升的趨勢。目前，很少有相應的藥物能夠對炎症性腸病進行長期治療。

腸道中的單細胞上皮層能夠作為屏障保護免於腸道中的抗原和毒素進入體內，腸道屏障的完整性主要通過緊密連接蛋白例如Cldn、ZO1和Ocln將細胞與細胞緊密連接在一起。炎症性腸病患者中緊密連接蛋白水平的下降容易增加腸道的通透性，從而導致毒素進入體內導致慢性炎症，目前，沒有有效的藥物來刺激緊密連接蛋白的產生，而且很多藥物副作用很大。

最近，來自美國的科學家證實來自漿果和石榴中的微生物代謝物—尿石素 A(UroA)能夠增加緊密連接蛋白的水平，從而減少腸道炎症，緩解炎症性腸病，研究結果發表在2019年1月的《Nature Communications》期刊上。

據報道，腸道中的偽兒茶雙歧桿菌（bifidobacterium pseudocatenulatum inia p815）菌株能夠從鞣花酸（EA）中產生尿石素A，而鞣花酸是漿果和石榴中的一種化合物。

研究發現，尿石素 A(UroA)不僅可以減少炎症和修復腸道屏障的完整性，還可以保護免於結腸炎。本文章的通訊作者 Dr. Vemula認為通過使用這種小分子代謝物來修復腸道和減少炎症可以為治療炎症性腸病提供一個更好的治療效果。而且UroA的合成模擬物 (UAS03) 可以克服微生物代謝物的穩定性局限性，從而達到提高功效的目的。

我們腸道中的微生物已經進化為可以在我們腸道屏障附近產生有益的微生物代謝物，但是這種代謝物的確切作用還沒有鑒定出以及如何作用於腸道發揮作用也不清楚。

在臨床前期實驗中發現，口服尿石素 A及其UAS03都對急性和慢性結腸炎中的結腸炎症有明顯的緩解作用；而且一系列的體外和體內實驗揭示這些小分子能夠增加緊密連接蛋白的水平，從而修復腸道屏障的完整性，減少腸道的通透性；而且通過對微生物產生的尿石素 A進行化學修飾可以克服自然存在的尿石素 A的局限性。

如何增加緊密連接蛋白的水平？研究發現尿石素 A可以激活AhR-Nrf2通路從而上調緊密連接蛋白的水平

以前普遍認為尿石素 A只是通過抗炎症反應來發揮有益作用，而本研究第一次發現尿石素還可以通過修復腸道損傷來發揮益處。

而且，研究發現尿石素 A及其合成模擬物 (UAS03)具有治療和預防雙重功效，當給患有結腸炎的小鼠口服尿石素 A及其合成模擬物 (UAS03)，這些小分子可以通過減少腸道的通透性和炎症反應來反轉小鼠結腸炎癥狀；而如果在使小鼠患上結腸炎之前飼餵尿石素 A及其合成模擬物 (UAS03)，小鼠不會患上結腸炎。這些結果表明 UroA/UAS03在預防和緩解結腸炎方面長期有效。

參考資料：

Rajbir Singh, et al.Enhancement of the gut barrier integrity by a microbial metabolite through the Nrf2 pathway.Nature Communicationsvolume 10, Article number: 89 (2019)

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