在世界范围内，成千上万的人深受炎症性肠病的困扰，炎症性肠病（IBD）是一种特殊的慢性肠道炎症性疾病，主要包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。炎症性肠病累及回肠、直肠、结肠，临床表现腹泻、腹痛，甚至可有血便。近30年来，我国IBD发病率有不断攀升的趋势。目前，很少有相应的药物能够对炎症性肠病进行长期治疗。

肠道中的单细胞上皮层能够作为屏障保护免于肠道中的抗原和毒素进入体内，肠道屏障的完整性主要通过紧密连接蛋白例如Cldn、ZO1和Ocln将细胞与细胞紧密连接在一起。炎症性肠病患者中紧密连接蛋白水平的下降容易增加肠道的通透性，从而导致毒素进入体内导致慢性炎症，目前，没有有效的药物来刺激紧密连接蛋白的产生，而且很多药物副作用很大。

最近，来自美国的科学家证实来自浆果和石榴中的微生物代谢物—尿石素 A(UroA)能够增加紧密连接蛋白的水平，从而减少肠道炎症，缓解炎症性肠病，研究结果发表在2019年1月的《Nature Communications》期刊上。

据报道，肠道中的伪儿茶双歧杆菌（bifidobacterium pseudocatenulatum inia p815）菌株能够从鞣花酸（EA）中产生尿石素A，而鞣花酸是浆果和石榴中的一种化合物。

研究发现，尿石素 A(UroA)不仅可以减少炎症和修复肠道屏障的完整性，还可以保护免于结肠炎。本文章的通讯作者 Dr. Vemula认为通过使用这种小分子代谢物来修复肠道和减少炎症可以为治疗炎症性肠病提供一个更好的治疗效果。而且UroA的合成模拟物 (UAS03) 可以克服微生物代谢物的稳定性局限性，从而达到提高功效的目的。

我们肠道中的微生物已经进化为可以在我们肠道屏障附近产生有益的微生物代谢物，但是这种代谢物的确切作用还没有鉴定出以及如何作用于肠道发挥作用也不清楚。

在临床前期实验中发现，口服尿石素 A及其UAS03都对急性和慢性结肠炎中的结肠炎症有明显的缓解作用；而且一系列的体外和体内实验揭示这些小分子能够增加紧密连接蛋白的水平，从而修复肠道屏障的完整性，减少肠道的通透性；而且通过对微生物产生的尿石素 A进行化学修饰可以克服自然存在的尿石素 A的局限性。

如何增加紧密连接蛋白的水平？研究发现尿石素 A可以激活AhR-Nrf2通路从而上调紧密连接蛋白的水平

以前普遍认为尿石素 A只是通过抗炎症反应来发挥有益作用，而本研究第一次发现尿石素还可以通过修复肠道损伤来发挥益处。

而且，研究发现尿石素 A及其合成模拟物 (UAS03)具有治疗和预防双重功效，当给患有结肠炎的小鼠口服尿石素 A及其合成模拟物 (UAS03)，这些小分子可以通过减少肠道的通透性和炎症反应来反转小鼠结肠炎症状；而如果在使小鼠患上结肠炎之前饲喂尿石素 A及其合成模拟物 (UAS03)，小鼠不会患上结肠炎。这些结果表明 UroA/UAS03在预防和缓解结肠炎方面长期有效。

参考资料：

Rajbir Singh, et al.Enhancement of the gut barrier integrity by a microbial metabolite through the Nrf2 pathway.Nature Communicationsvolume 10, Article number: 89 (2019)

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